DROGAS ANTICONVULSIVANTES
EPILEPSIA
Enfermedad crónica caracterizada por repetición de crisis súbitas y transitorias de tipo motor, sensitivo, autónomo o psíquica como consecuencia de la excitación anómala de las neuronas cerebrales.
La epilepsia puede ser primaria, o secundaria a daños de la neurona provocados por trauma, infecciones, neoplasias, trastornos metabólicos, anatómicos,etc.
En las crisis se hallan implicados 2 mecanismos:
a) Disminución de la actividad de mecanismos inhibitorios (GABAérgicos).
b) La sobreactivación de mecanismos excitatorios GLUTAMATO( NMDA)
c) Ambos receptores son ionóforos : aumentan la conductancia al Cl, NA, K y Ca.
EPIDEMIOLOGIA
• 0.5-2% de la población general.
• Es más común en niños.
• No existe una droga ideal para el tto.
• Las crisis o comicios pueden tener un origen motor (mioclonos, convulsiones), sensitivo, autonómico o psíquico (ilusiones, alucinaciones).
• CONVULSION: Contracción involuntaria de los músculos.
LAS CONVULSIONES EPILEPTICAS
• SON CRONICAS.
• Pueden ser tónicas y/o clónicas.
• Una convulsión febril no es epiléptica.
• Una convulsión eclámptica no es epiléptica.
• Una convulsión histérica no es epiléptica.
CRITERIOS DE EPILEPSIA SINTOMATICA
• Antecedente de un evento que haya implicado sufrimiento cerebral y que haya dejado o pueda dejar, secuelas definitivas (pérdida neuronal, gliosis, etc.).
• Existencia de una semiología neurológica deficitaria, que constituya una prueba de la existencia de una lesión cerebral. Es necesario que el tipo de epilepsia esté conforme a la lesión.
• Considerar que la constatación de anomalías en los exámenes de neuroimagen, tales como la tomografía computada (TAC) o la imagen por resonancia magnética (IRM), no representan más que una prueba circunstancial con las mismas restricciones que los déficits neurológicos focales.
• Considerar que las anomalías cerebrales constatadas mediante los estudios de evaluación funcional del sistema nervioso, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión monofotónica (SPECT), no son necesariamente prueba formal de una lesión epileptogénica.
• El electroencefalograma (EEG) puede poner en evidencias las anomalías asociadas a los paroxismos epilépticos, aún cuando los otros exámenes resulten negativos. Dichas anomalías son sintomáticas de una lesión cerebral (foco epiléptico).
• CRISIS MIOCLONICAS: Las mioclonías epilépticas son contracciones musculares rápidas originadas por una descarga que proviene del sistema nervioso central y que se identifican por la correlación del electroencefalograma con la sacudida muscular.
• CRISIS CLONICAS: Sobrevienen electivamente en el niño pequeño después de una convulsión febril. Están constituídas por sacudidas clónicas bilaterales, a menudo asimétricas, progresivamente lentas, de duración variable.
• CRISIS TONICAS: Contracciones musculares sostenidas, no vibratorias durante minutos a segundos, asociadas a alteración de la conciencia y trastornos vegetativos.
• CRISIS ATONICAS: Disminución o atenuación del tono postural de duración breve.
CLASIFICACION DE LAS CONVULSIONES
Convulsiones parciales o focales
Parcial simple
Parcial Compleja
Parcial 2° generalizada
Convulsiones Generalizadas
Tónico-Clónica
Fenitoína, Carbamazepina, fenobarbital, Primidona, valproato, gabapentín, felbamato, vigabatrin, lamotrigina, oxcarbazepina.
Ausencia
Valproato, etosuximida, lamotrigina, clonazepan
CRISIS TONICOCLONICAS
• Llamadas también de Gran Mal.
• Se presentan sin pródromos y se desarrollan en tres fases:
- Fase tónica: de 10 a 20 segundos. Contracción tónica sostenida. La conciencia es abolida de entrada. Síntomas vegetativos: taquicardia, HTA, midriasis, rubor, hipersecreción bronquial. Mordedura de la lengua es posible.
- Fase clónica: de 30 segundos de duración. Sacudidas bilaterales, bruscas, intensas, que se van espaciando hasta su interrupción brusca. La respiración está abolida y la piel cianótica.
- Fase post crítica o resolutiva: De varios minutos a varias horas. Inmediatamente después de la fase clónica, el paciente se presenta hipotónico, inmóvil, con alteración profunda de la conciencia y un relajamiento muscular completo. Una pérdida de orina puede ser entonces constatada. La respiración se vuelve amplia y ruidosa a causa de la hipersecreción bronquial y salival. La conciencia mejora progresivamente, pasando de obnubilación a confusión de duración variable, a veces acompañada de automatismos.
EFECTOS QUE PRODUCEN EN EL ORGANISMO
Crisis focales: van a depender de la localización del foco.Ej. Afectación de la corteza motora: convulsiones; afectación del tronco encefálico: pérdida del conocimiento.
Status epiléptico: estado en el cual los ataques epilépticos se suceden unos a otros sin que la conciencia se recupere.
El progreso farmacológico
• Ha permitido un mayor conocimiento de las drogas en cuanto a su farmacocinética y farmacodinamia y sus interacciones.
• Idealmente se debe optar por monoterapia.
• La politerapia es peligrosa.
• Existe posibilidad de retiro de medicaciones.
Tratamiento
Objetivo: control de las crisis sin que se produzcan efectos adversos.
LAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS SE CLASIFICAN SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION
• Prolongación del periodo de inactivación de los canales de sodio voltaje dependientes. Ej.: Carbamazepina, fenitoína, ácido valproico, benzodiazepinas, fenobarbital y primidona poseen la capacidad de inhibir los potenciales de acción repetitivos de alta frecuencia generados en la neurona epiléptica, pero, ¡ojo!: SOLO carbamazepina, ácido valproico y fenitoína lo hacen a dosis farmacológicas.
• Aumento de la inhibición gabaérgica.
Agonistas GABAérgicos directos:Progabida
AgonistasGABAérgicos indirectos:
Benzodiazepinas: a través de los receptores GABA- A
Barbitúricos( FNB, primidona): apertura canales Cl, GABA -A
Inhibidores captación de GABA: tiagabida
Inhibidores de GABA T trasminasa: vigabatrina.
• Bloqueo de los canales T de calcio. Etosuximida .Acido valproico
• Disminución de la acción de neurotransmisores excitatarios glutamato / aspartato: Lamotrigina felbamato, gabapentina.
• Y otros mecanismos no conocidos.
DFH: fenitoína, no inhibe el comienzo de las descargas, limita la propagación de las mismas. No deprime el SNC.
Se administra por VO, EV.
USOS. Todos los tipos de epilepsia, excepto crisis de ausencia.
CI: con anticonceptivos orales, anticoagulantes, dexametasona, meperidina.
Vigilar concentración plasmática porque pequeños incrementos de la dosis pueden producir grandes ascensos en las concentraciones plasmáticas .Escaso margen terapéutico, gran variabilidad interpacientes
EFECTOS COLATERALES.
Los efectos tóxicos más comunes son neurológicos:nistagmus, convulsiones paradójicas, cambios en el humor, embotamiento, neuropatía periférica, nerviosismo, irritabilidad
GI. Hipersensibilidad cruzada con FNB.
Los más comunes:hirsutismo, hiperplasia gingival.
Embarazo. Teratogénesis: labio leporino, lesiones cardiacas, hipoplasia mediofacial, también sangrado neonatal, RCI, deficiencia mental.
RAM – CI
20 a 40% de los niños que toman FNB desarrollan desórdenes del comportamiento, hierreactividad, irritabilidad y trastornos del sueño, de la memoria y de la comprensión.
Ancianos: confusión mental. Otros: nistagmo, ataxia, mareos. Anemia megaloblástica, osteomalacia.
Primeras dosis de PMD intoxicación aguda: trastornos GI, letargia, alucinaciones, ataxia.
Hemorragia post parto y del RN debido a deficiencia de vit K
Malformaciones fetales.
Interacciones: FNT:eleva o disminuye;valproato: potencia efecto depresor en SNC.Warfarina, coricoides,AC orales
CARBAMAZEPINA
Comparte las propiedades estabilizantes de membrana de la fenitoína, bloquea la recuperación de los canales de Na desde el estado inactivo.
Administración : VO, casi el 80 % se absorbe en el tracto GI pero en forma lenta e irregular ( escasa hidrosolubilidad), mejora la biodisponibilidad cuando se consume con alimentos.Metabolismo hepático, su metabolito tiene propiedades terapéuticas similares al compuesto original ( EC). Es inductor microsomal hepático...
Excreción es por vía renal, con solo un 2% de fármaco inalterado.
Atención en el monitoreo: también al 10-11 epóxido
RAM: Visión borrosa o doble, nistagmo,tremor, ataxia, náuseas y letargia( uso crónico)Concent. Plasmática.
Intoxicación aguda: excitabilidad, convulsiones, depresión respiratoria, Sx de secreción inadecuada de ADH.
Hepatotoxicidad: ictericia y hepatitis( inusual).
Discrasia sanguínea puede ser tóxica o idiosincrásica( anemia aplástica 1 en 200.000 pacientes/año)
Ventaja: carencia de sedación o disturbios de la función cognoscitiva.
PRECAUCIONES. CONTRAINDICACIONES.
Controlar cuadro hemático y enzimas hepáticas
No administrar en pacientes con antecedentes de trastornos de MO,
IC, arritmias, enfermedad hepática o renal.
Embarazo/ lactancia( criterio médico)
Interacciones: valproato, FNH, FNB, incrementan el metabolismo hepático, eritromicina lo reduce
OXCARBAZEPINA
Tiene una ruta metabólica diferente que evita la formación del epóxido.
Su absorción GI es más rápida y regular que la CBZ
Su biotrasformación depende del P-450 por lo cual no influye ni se ve afectada por ostros medicamentos como los otros ANTIC, eritro, Warfarina.Disminuye sí la concentración de los AC orales.
Alternativa equiefectiva como ANTIC con la CBZ y adyuvante analgésico
ACIDO VALPROICO Y DIVALPROATO (prodroga)
Varios mecanismos de acción:
1) Bloquea la recuperación de los canales de Na =FNT y CBZ
2) Aumenta las concentraciones cerebrales del GABA.
3) Bloquea los canales T de Ca en el tálamo = ETX.
Se absorbe rápida y completamente en el tubo GI, es retardada por los alimentos pero no disminuye,el divalproato tiene absorción más retadada pero ambas formas son bioequivalentes.
Metabolismo rápido en hígado casi totalmente dando metabolitos activos( ácido 2-en –valproico) que se concentra en el cerebro.
RAM/ CI
Aumento del apetito, ganancia de peso.Ocasionalmente en niños agresividad e hiperactividad, somnolencia, tremor. No relacionados a dosis: alopecía, rash.
Aumento de GOT/GPT
Hepatopatía fatal en niños de –2 años en los primeros 6 meses de tto( enf met, retardo mental)
Enuresis(7%)
Pancreatitis
Riesgo aumentado en defectos del tubo neural en RN de mujeres que tomaron valproato durante el embarazo( el más teratogénico .Control de función hepática, plaquetas
Inhibe metabolismo de lamotrigina, FNB aumentando la concentr en plasma + del 50%.
SUCCIMIDAS (ETOSUXIMIDA – FENSUXIMIDA)
Este y otros fármacos anti-ausencia bloquean los canales T de Ca de bajo umbral que se encuentran en el tálamo donde se origina la actividad eléctrica anormal en la ausencia.
Administración: VO, buena absorción, se une poco a a las proteínas plasmáticas, metabolismo hepático parcial y se excreta lentamente por orina en forma inalterada y como metabolitos.
Buen Ind. Terapéutico
Usos: Elección en crisis de ausencia. Bien tolerado por los niños.
Efectos adversos: GI, somnolencia, erupciones cutáneas, alteraciones del humor, ataxia, cefalea, mareos,síntomas psicológicos: euforia, depresión.eosinofilia( 10%)alteraciones de MO, dermatológicas
BENZODIAZEPINAS. fármacos con acciones ansiolíticas, hipnóticas, relajantes musculares
USOS. Como antiepiléticos
diacepam, loracepam y midazolan en la crisis o el status epiléptico.
EL clonacepan y clobazan: tratamiento crónico de algunas convulsiones.
Diazepam. Por VIV lenta( sin diluir)rápido inicio de acción en 2 a 5 minutos para el control de las convulsiones., pero aunque se v1/2 es prolongado, tiempo de acción es corto( rápida redistribución del cerebro a otros tejidos).
Lorazepam. Efectivo en el control inicial de crisis=diacepam pero su duración es mayor.
VIV diluido con igual cantidad de SF u otro.
Por los cual es de elección en el status epiléptico +FNT
MIDAZOLAM. De inicio de acción rápido pero duración más prolongada que el diacepam. Mayor ventaja: poder administrarse por vía IM o IV.
Clonazepam.
Se absorbe bien por TGI
Alta incidencia de de EC sobre todo al inicio del tto: sedación, confusión, ataxia, nistagmo, hipotonía, disartria, alteraciones de la conducta. Tolerancia
Dependencia física y psiquica
Alternativa en pacientes con ausencia que no responden a ETX o Valproato
Profiláctico de las mioclonías
Clobazam.
Amplia separación entre los efectos antiepiléticos y los efectos sedantes, hipnóticos y de relajación muscular
Alta eficacia con baja tasa de EC( sedación, confusión, fatiga)
Coadyuvante nocturno de convulsiones irritables o para cubrir los cambios de medicamentos antiepiléticos.
Para evitar tolerancia: tto intermitente, con períodos libres de medicamento
NUEVOS ANTIEPILEPTICOS
Vigabatrina
Felbamato
Lamotrigina
Gabapentina
Tiagabina
Zonisamida
Topiromato
Vigabatrina: Actúa inhibiendo en forma irreversible la enzima GABA-T
Reduce el 50% de las crisis en pacientes con epilepsia parcial simple o compleja refractaria a otras drogas.Síndrome de West.
Administración:VO. Buena aabosrción GI, pico plasmático a las 0,5 a 3 horas. V1/2 13 horas.
Luego de 3 días de suspendida se restaura la enzima GABA -T
EA: somnolencia, mareos, cefaleas, excitación psicomotriz, insomnio, depresión.
Buena como monoterapia.
Felbamato. Monoterapia en adultos con crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas a síndrome de Lenox-Gastaud
Análogo de meprobamatos. Aparentemente bloquea receptores de NMDA y aumenta la trasmisión de GABA.
Induce el citocromo P–450 aumenta el metabolismo de la CBZy disminuye su nivel plasmático en un 25 a 30% y de la FNT en un 30 a 45% y puede aumentar los niveles de valproato en 18 a 30%.
Reduce en 50 a 60% la frecuencia de las crisis.
Administración por Vo, unión proteica de 20 a 30%, v1/2 de 20 horas aprox.
Efectos adversos:
Predisposición a producir anemia aplástica: 32 pacientes de 100.000 tratados, 10 de los cuales murieron e insuficiencia hepática aguda en 19 de ellos, 5 de los cuales murieron.
Por eso la FDA ( desde 1994) advierte que solo se la utilice solo cuando las crisis no pueden ser manejadas con otras drogas
Retirada del medicamento debe ser gradual para evitar el efecto rebote
Interacciones: valproato:reduce el clearance de felbamato, mientras que CBZ, FNT Y FNB lo incrementan
LAMOTRIGINA
Actúa en canales de Na voltaje sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la liberación de neurotrasmisores excitatorios
( glutamato)
Uso: terapia coadyuvante en el tto de crisis generalizadas y crisis parciales refractarias a FNT,CBZ,FNB o PMD
Administración: Oral, completa absorción GI, 505 de unión proteica, v1/2 12 a 50 horas.
también como monoterapia
Vía VI: status epiléptico.
EA: rash, diplopía, cefalea, ataxia, náuseas
Temblor con dosis altas.
GABAPENTINA
Al igual que el anterior se utiliza como coadyuvante en el tto para crisis parciales( tónico-clónicas) o generalizadas mal controladas por los otros agentes.Es un aminoácido estructuralmente relacionado con el GABA, aumenta su concentración en el cerebro
Se absorbe a nivel intestinal, alcanza concentración plasmática pico luego de 3 horas , vida1/2 es de 6 horas, los antiácidos reducen su biodisponibilidad en un 20%
Agregada al tto con FNT disminuye en un tercio la frecuencia de ataques parciales o generalizados secundarios
TIAGABINA
Bloquea la captación del GABA
Indicaciones: epilepsia focales o parciales intratables en adultos
Fase II de Ensayos clínicos: reduce 50% de las crisis focales y las tónico-clónicas.
ZONISAMIDA
Espectro similar a la CBZ y FT.
Bloquea canales de Na y Ca
Administración oral.vida1/2 larga50 a 68horas se reduce a 27 a 36 horas en pacientes que reciben antiepilépticos inductores enzimáticos.
Usos: crisis parciales simples o secundariamente generalizadas.
Ya se utiliza en Japón y Canadá
TOPIRAMATO
Espectro semejante al anterior
Pocos efectos adversos
Igual indicación
Se observa el aumento en 1.5 veces el riesgo de nefrolitiasis