DROGAS ANTICONVULSIVANTES

EPILEPSIA
Enfermedad crónica caracterizada por repetición de crisis súbitas y transitorias de tipo motor, sensitivo, autónomo o psíquica como consecuencia de la excitación anómala de las neuronas cerebrales.
La epilepsia puede ser primaria, o secundaria a daños de la neurona provocados por trauma, infecciones, neoplasias, trastornos metabólicos, anatómicos,etc.
En las crisis se hallan implicados 2 mecanismos:
a) Disminución de la actividad de mecanismos inhibitorios (GABAérgicos).
b) La sobreactivación de mecanismos excitatorios GLUTAMATO( NMDA)
c) Ambos receptores son ionóforos : aumentan la conductancia al Cl, NA, K y Ca.

EPIDEMIOLOGIA
• 0.5-2% de la población general.
• Es más común en niños.
• No existe una droga ideal para el tto.
• Las crisis o comicios pueden tener un origen motor (mioclonos, convulsiones), sensitivo, autonómico o psíquico (ilusiones, alucinaciones).
• CONVULSION: Contracción involuntaria de los músculos.

LAS CONVULSIONES EPILEPTICAS
• SON CRONICAS.
• Pueden ser tónicas y/o clónicas.
• Una convulsión febril no es epiléptica.
• Una convulsión eclámptica no es epiléptica.
• Una convulsión histérica no es epiléptica.
CRITERIOS DE EPILEPSIA SINTOMATICA
• Antecedente de un evento que haya implicado sufrimiento cerebral y que haya dejado o pueda dejar, secuelas definitivas (pérdida neuronal, gliosis, etc.).
• Existencia de una semiología neurológica deficitaria, que constituya una prueba de la existencia de una lesión cerebral. Es necesario que el tipo de epilepsia esté conforme a la lesión.
• Considerar que la constatación de anomalías en los exámenes de neuroimagen, tales como la tomografía computada (TAC) o la imagen por resonancia magnética (IRM), no representan más que una prueba circunstancial con las mismas restricciones que los déficits neurológicos focales.
• Considerar que las anomalías cerebrales constatadas mediante los estudios de evaluación funcional del sistema nervioso, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía por emisión monofotónica (SPECT), no son necesariamente prueba formal de una lesión epileptogénica.
• El electroencefalograma (EEG) puede poner en evidencias las anomalías asociadas a los paroxismos epilépticos, aún cuando los otros exámenes resulten negativos. Dichas anomalías son sintomáticas de una lesión cerebral (foco epiléptico).
• CRISIS MIOCLONICAS: Las mioclonías epilépticas son contracciones musculares rápidas originadas por una descarga que proviene del sistema nervioso central y que se identifican por la correlación del electroencefalograma con la sacudida muscular.
• CRISIS CLONICAS: Sobrevienen electivamente en el niño pequeño después de una convulsión febril. Están constituídas por sacudidas clónicas bilaterales, a menudo asimétricas, progresivamente lentas, de duración variable.
• CRISIS TONICAS: Contracciones musculares sostenidas, no vibratorias durante minutos a segundos, asociadas a alteración de la conciencia y trastornos vegetativos.
• CRISIS ATONICAS: Disminución o atenuación del tono postural de duración breve.

CLASIFICACION DE LAS CONVULSIONES
 Convulsiones parciales o focales
 Parcial simple
 Parcial Compleja
 Parcial 2° generalizada
 Convulsiones Generalizadas
 Tónico-Clónica
Fenitoína, Carbamazepina, fenobarbital, Primidona, valproato, gabapentín, felbamato, vigabatrin, lamotrigina, oxcarbazepina.

 Ausencia
Valproato, etosuximida, lamotrigina, clonazepan

CRISIS TONICOCLONICAS
• Llamadas también de Gran Mal.
• Se presentan sin pródromos y se desarrollan en tres fases:
- Fase tónica: de 10 a 20 segundos. Contracción tónica sostenida. La conciencia es abolida de entrada. Síntomas vegetativos: taquicardia, HTA, midriasis, rubor, hipersecreción bronquial. Mordedura de la lengua es posible.
- Fase clónica: de 30 segundos de duración. Sacudidas bilaterales, bruscas, intensas, que se van espaciando hasta su interrupción brusca. La respiración está abolida y la piel cianótica.
- Fase post crítica o resolutiva: De varios minutos a varias horas. Inmediatamente después de la fase clónica, el paciente se presenta hipotónico, inmóvil, con alteración profunda de la conciencia y un relajamiento muscular completo. Una pérdida de orina puede ser entonces constatada. La respiración se vuelve amplia y ruidosa a causa de la hipersecreción bronquial y salival. La conciencia mejora progresivamente, pasando de obnubilación a confusión de duración variable, a veces acompañada de automatismos.


EFECTOS QUE PRODUCEN EN EL ORGANISMO
 Crisis focales: van a depender de la localización del foco.Ej. Afectación de la corteza motora: convulsiones; afectación del tronco encefálico: pérdida del conocimiento.
 Status epiléptico: estado en el cual los ataques epilépticos se suceden unos a otros sin que la conciencia se recupere.
El progreso farmacológico
• Ha permitido un mayor conocimiento de las drogas en cuanto a su farmacocinética y farmacodinamia y sus interacciones.
• Idealmente se debe optar por monoterapia.
• La politerapia es peligrosa.
• Existe posibilidad de retiro de medicaciones.

Tratamiento
Objetivo: control de las crisis sin que se produzcan efectos adversos.

LAS DROGAS ANTIEPILEPTICAS SE CLASIFICAN SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION
• Prolongación del periodo de inactivación de los canales de sodio voltaje dependientes. Ej.: Carbamazepina, fenitoína, ácido valproico, benzodiazepinas, fenobarbital y primidona poseen la capacidad de inhibir los potenciales de acción repetitivos de alta frecuencia generados en la neurona epiléptica, pero, ¡ojo!: SOLO carbamazepina, ácido valproico y fenitoína lo hacen a dosis farmacológicas.

• Aumento de la inhibición gabaérgica.
 Agonistas GABAérgicos directos:Progabida
 AgonistasGABAérgicos indirectos:
Benzodiazepinas: a través de los receptores GABA- A
 Barbitúricos( FNB, primidona): apertura canales Cl, GABA -A
 Inhibidores captación de GABA: tiagabida
 Inhibidores de GABA T trasminasa: vigabatrina.

• Bloqueo de los canales T de calcio. Etosuximida .Acido valproico

• Disminución de la acción de neurotransmisores excitatarios glutamato / aspartato: Lamotrigina felbamato, gabapentina.

• Y otros mecanismos no conocidos.

DFH: fenitoína, no inhibe el comienzo de las descargas, limita la propagación de las mismas. No deprime el SNC.
 Se administra por VO, EV.
 USOS. Todos los tipos de epilepsia, excepto crisis de ausencia.
 CI: con anticonceptivos orales, anticoagulantes, dexametasona, meperidina.
 Vigilar concentración plasmática porque pequeños incrementos de la dosis pueden producir grandes ascensos en las concentraciones plasmáticas .Escaso margen terapéutico, gran variabilidad interpacientes
EFECTOS COLATERALES.
 Los efectos tóxicos más comunes son neurológicos:nistagmus, convulsiones paradójicas, cambios en el humor, embotamiento, neuropatía periférica, nerviosismo, irritabilidad
 GI. Hipersensibilidad cruzada con FNB.
 Los más comunes:hirsutismo, hiperplasia gingival.
 Embarazo. Teratogénesis: labio leporino, lesiones cardiacas, hipoplasia mediofacial, también sangrado neonatal, RCI, deficiencia mental.
RAM – CI
 20 a 40% de los niños que toman FNB desarrollan desórdenes del comportamiento, hierreactividad, irritabilidad y trastornos del sueño, de la memoria y de la comprensión.
 Ancianos: confusión mental. Otros: nistagmo, ataxia, mareos. Anemia megaloblástica, osteomalacia.
 Primeras dosis de PMD intoxicación aguda: trastornos GI, letargia, alucinaciones, ataxia.
 Hemorragia post parto y del RN debido a deficiencia de vit K
 Malformaciones fetales.
 Interacciones: FNT:eleva o disminuye;valproato: potencia efecto depresor en SNC.Warfarina, coricoides,AC orales
CARBAMAZEPINA
 Comparte las propiedades estabilizantes de membrana de la fenitoína, bloquea la recuperación de los canales de Na desde el estado inactivo.
 Administración : VO, casi el 80 % se absorbe en el tracto GI pero en forma lenta e irregular ( escasa hidrosolubilidad), mejora la biodisponibilidad cuando se consume con alimentos.Metabolismo hepático, su metabolito tiene propiedades terapéuticas similares al compuesto original ( EC). Es inductor microsomal hepático...
 Excreción es por vía renal, con solo un 2% de fármaco inalterado.
 Atención en el monitoreo: también al 10-11 epóxido
RAM: Visión borrosa o doble, nistagmo,tremor, ataxia, náuseas y letargia( uso crónico)Concent. Plasmática.
 Intoxicación aguda: excitabilidad, convulsiones, depresión respiratoria, Sx de secreción inadecuada de ADH.
 Hepatotoxicidad: ictericia y hepatitis( inusual).
 Discrasia sanguínea puede ser tóxica o idiosincrásica( anemia aplástica 1 en 200.000 pacientes/año)
 Ventaja: carencia de sedación o disturbios de la función cognoscitiva.
PRECAUCIONES. CONTRAINDICACIONES.
 Controlar cuadro hemático y enzimas hepáticas
 No administrar en pacientes con antecedentes de trastornos de MO,
IC, arritmias, enfermedad hepática o renal.
Embarazo/ lactancia( criterio médico)
Interacciones: valproato, FNH, FNB, incrementan el metabolismo hepático, eritromicina lo reduce

OXCARBAZEPINA
 Tiene una ruta metabólica diferente que evita la formación del epóxido.
 Su absorción GI es más rápida y regular que la CBZ
 Su biotrasformación depende del P-450 por lo cual no influye ni se ve afectada por ostros medicamentos como los otros ANTIC, eritro, Warfarina.Disminuye sí la concentración de los AC orales.
 Alternativa equiefectiva como ANTIC con la CBZ y adyuvante analgésico

ACIDO VALPROICO Y DIVALPROATO (prodroga)
 Varios mecanismos de acción:
 1) Bloquea la recuperación de los canales de Na =FNT y CBZ
 2) Aumenta las concentraciones cerebrales del GABA.
 3) Bloquea los canales T de Ca en el tálamo = ETX.
 Se absorbe rápida y completamente en el tubo GI, es retardada por los alimentos pero no disminuye,el divalproato tiene absorción más retadada pero ambas formas son bioequivalentes.
 Metabolismo rápido en hígado casi totalmente dando metabolitos activos( ácido 2-en –valproico) que se concentra en el cerebro.
RAM/ CI
 Aumento del apetito, ganancia de peso.Ocasionalmente en niños agresividad e hiperactividad, somnolencia, tremor. No relacionados a dosis: alopecía, rash.
 Aumento de GOT/GPT
 Hepatopatía fatal en niños de –2 años en los primeros 6 meses de tto( enf met, retardo mental)
 Enuresis(7%)
 Pancreatitis
 Riesgo aumentado en defectos del tubo neural en RN de mujeres que tomaron valproato durante el embarazo( el más teratogénico .Control de función hepática, plaquetas
 Inhibe metabolismo de lamotrigina, FNB aumentando la concentr en plasma + del 50%.

SUCCIMIDAS (ETOSUXIMIDA – FENSUXIMIDA)
 Este y otros fármacos anti-ausencia bloquean los canales T de Ca de bajo umbral que se encuentran en el tálamo donde se origina la actividad eléctrica anormal en la ausencia.
 Administración: VO, buena absorción, se une poco a a las proteínas plasmáticas, metabolismo hepático parcial y se excreta lentamente por orina en forma inalterada y como metabolitos.
 Buen Ind. Terapéutico
 Usos: Elección en crisis de ausencia. Bien tolerado por los niños.
 Efectos adversos: GI, somnolencia, erupciones cutáneas, alteraciones del humor, ataxia, cefalea, mareos,síntomas psicológicos: euforia, depresión.eosinofilia( 10%)alteraciones de MO, dermatológicas

BENZODIAZEPINAS. fármacos con acciones ansiolíticas, hipnóticas, relajantes musculares
 USOS. Como antiepiléticos
 diacepam, loracepam y midazolan en la crisis o el status epiléptico.
 EL clonacepan y clobazan: tratamiento crónico de algunas convulsiones.
Diazepam. Por VIV lenta( sin diluir)rápido inicio de acción en 2 a 5 minutos para el control de las convulsiones., pero aunque se v1/2 es prolongado, tiempo de acción es corto( rápida redistribución del cerebro a otros tejidos).
Lorazepam. Efectivo en el control inicial de crisis=diacepam pero su duración es mayor.
 VIV diluido con igual cantidad de SF u otro.
 Por los cual es de elección en el status epiléptico +FNT
MIDAZOLAM. De inicio de acción rápido pero duración más prolongada que el diacepam. Mayor ventaja: poder administrarse por vía IM o IV.
Clonazepam.
 Se absorbe bien por TGI
 Alta incidencia de de EC sobre todo al inicio del tto: sedación, confusión, ataxia, nistagmo, hipotonía, disartria, alteraciones de la conducta. Tolerancia
 Dependencia física y psiquica
 Alternativa en pacientes con ausencia que no responden a ETX o Valproato
 Profiláctico de las mioclonías
Clobazam.
 Amplia separación entre los efectos antiepiléticos y los efectos sedantes, hipnóticos y de relajación muscular
 Alta eficacia con baja tasa de EC( sedación, confusión, fatiga)
 Coadyuvante nocturno de convulsiones irritables o para cubrir los cambios de medicamentos antiepiléticos.
 Para evitar tolerancia: tto intermitente, con períodos libres de medicamento

NUEVOS ANTIEPILEPTICOS
 Vigabatrina
 Felbamato
 Lamotrigina
 Gabapentina
 Tiagabina
 Zonisamida
 Topiromato

Vigabatrina: Actúa inhibiendo en forma irreversible la enzima GABA-T
Reduce el 50% de las crisis en pacientes con epilepsia parcial simple o compleja refractaria a otras drogas.Síndrome de West.
Administración:VO. Buena aabosrción GI, pico plasmático a las 0,5 a 3 horas. V1/2 13 horas.
Luego de 3 días de suspendida se restaura la enzima GABA -T
EA: somnolencia, mareos, cefaleas, excitación psicomotriz, insomnio, depresión.
Buena como monoterapia.

Felbamato. Monoterapia en adultos con crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas a síndrome de Lenox-Gastaud
 Análogo de meprobamatos. Aparentemente bloquea receptores de NMDA y aumenta la trasmisión de GABA.
 Induce el citocromo P–450 aumenta el metabolismo de la CBZy disminuye su nivel plasmático en un 25 a 30% y de la FNT en un 30 a 45% y puede aumentar los niveles de valproato en 18 a 30%.
 Reduce en 50 a 60% la frecuencia de las crisis.
 Administración por Vo, unión proteica de 20 a 30%, v1/2 de 20 horas aprox.
 Efectos adversos:
 Predisposición a producir anemia aplástica: 32 pacientes de 100.000 tratados, 10 de los cuales murieron e insuficiencia hepática aguda en 19 de ellos, 5 de los cuales murieron.
 Por eso la FDA ( desde 1994) advierte que solo se la utilice solo cuando las crisis no pueden ser manejadas con otras drogas
 Retirada del medicamento debe ser gradual para evitar el efecto rebote
 Interacciones: valproato:reduce el clearance de felbamato, mientras que CBZ, FNT Y FNB lo incrementan
LAMOTRIGINA
 Actúa en canales de Na voltaje sensibles, estabiliza las membranas neuronales e inhibe la liberación de neurotrasmisores excitatorios
( glutamato)
 Uso: terapia coadyuvante en el tto de crisis generalizadas y crisis parciales refractarias a FNT,CBZ,FNB o PMD
 Administración: Oral, completa absorción GI, 505 de unión proteica, v1/2 12 a 50 horas.
 también como monoterapia
 Vía VI: status epiléptico.
 EA: rash, diplopía, cefalea, ataxia, náuseas
 Temblor con dosis altas.

GABAPENTINA
 Al igual que el anterior se utiliza como coadyuvante en el tto para crisis parciales( tónico-clónicas) o generalizadas mal controladas por los otros agentes.Es un aminoácido estructuralmente relacionado con el GABA, aumenta su concentración en el cerebro
 Se absorbe a nivel intestinal, alcanza concentración plasmática pico luego de 3 horas , vida1/2 es de 6 horas, los antiácidos reducen su biodisponibilidad en un 20%
 Agregada al tto con FNT disminuye en un tercio la frecuencia de ataques parciales o generalizados secundarios
TIAGABINA
 Bloquea la captación del GABA
 Indicaciones: epilepsia focales o parciales intratables en adultos
 Fase II de Ensayos clínicos: reduce 50% de las crisis focales y las tónico-clónicas.
ZONISAMIDA
 Espectro similar a la CBZ y FT.
 Bloquea canales de Na y Ca
 Administración oral.vida1/2 larga50 a 68horas se reduce a 27 a 36 horas en pacientes que reciben antiepilépticos inductores enzimáticos.
 Usos: crisis parciales simples o secundariamente generalizadas.
 Ya se utiliza en Japón y Canadá
TOPIRAMATO
 Espectro semejante al anterior
 Pocos efectos adversos
 Igual indicación
 Se observa el aumento en 1.5 veces el riesgo de nefrolitiasis