HORMONAS SEXUALES MASCULINAS

HORMONAS SEXUALES MASCULINAS
 Los andrógenos son segregados por los testículos (testosterona), pero también por los ovarios (androstenediona) y las suprarrenales(10%)(DHP).
 La testosterona es una prohormona, pues para ejercer su acción debe reducirse a dihidrotestosterona, la hormona activa.
 Los testículos también producen estradiol.
 La androsterona, metabolito de la dihidrotestosterona y la etiocolanolona, metabolito de la testosterona son los principales productos de acción androgénica de excreción urinaria, ambos fisiológicamente inactivos.

HORMONAS SEXUALES MASCULINAS
 QUÍMICA
 Los andrógenos son esteroides derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. La testosterona tiene 19 átomos de C, una doble ligadura entre C4 y C5, un átomo de O en C3 y un OH en C17. Esta estructura es necesaria para el mantenimiento de la actividad androgénica. La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol, de tal manera que en el hombre es normal una producción diaria de 50 µg.
CLASIFICACIÓN DE ANDRÓGENOS Y ANTIANDRÓGENOS
 I) TESTOSTERONA Y DERIVADOS III) ANTIANDROGENOS
 TESTOSTERONA: Ciproterona, acetato
 Propionato Flutamida
 Ciclopentil (Propionato o Cipionato) Finasterida(inhibidor
de la 5-alfa
 Enantato (Testovirón-depot) reductasa)
 Enantato + Propionato (Testoviron-depot)
 Undecanoato (Undestor)
 Propionato + fenilpropionato + isocaproato
 (Sustanon)
 METILTESTOSTERONA
 FLUOXIMESTERONA
 TESTENOLONA (Teslac) antineoplásico
 II)ANDRÓGENOS ANABÓLICOS
 Nandrolona decanoato
 (Deca-durabolin)
 Nandrolona fenilpropionato y desoxicorticosterona
 (Docabolin)
 Oximetolona
 Metenolona
 Estanozolol

QUIMICA - BIOSINTESIS
 La testosterona, un esteroide de 19 át omos de C es sintetizada a partir del colesterol en las células de Leydig de los testículos, la corteza suprarrenal y en las células tecales del ovario.
 Varios derivados se originaron a partir de modificaciones de la estructura de la testosterona: el agregado de grupos metilos en C1, C7 y C17 aumenta la actividad biológica.
 La 17-a-metil-testosterona es un derivado especial porque conserva su acción androgénica y es activa por vía oral. La fluoximesterona es un derivado fluorado en C9 de la metiltestosterona. Estos derivados alquilados de la testosterona son metabolizados lentamente en el hígado, luego de su absorción oral. Sin embargo la hepatotoxicidad, ictericia colestásica principalmente, y la incidencia de adenocarcinoma hepático aumenta en pacientes tratados por períodos prolongados de tiempo con estos andrógenos 17-alquil-sustituídos.
 La testosterona natural, en cambio sufre una rápida degradación en su primer pasaje por el hígado y no produce prácticamente estos efectos adversos.

VIAS DE ADMINISTRACION

 La 17-a-metil-testosterona es un derivado especial porque conserva su acción androgénica y es activa por vía oral
 El propionato de testosterona es particularmente activo por vía parenteral y de acción relativamente corta, 1-2 días.
 El ciclopentilpropionato o cipionato y el enantato son andrógenos de acción prolongada. Administrados por vía intramuscular profunda producen efectos androgénicos 2-3 semanas. Los ésteres son convertidos en testosterona libre en la circulación.
 La testosterona se ha administrado también en pellets por vía subcutánea y últimamente se ha administrado testosterona por vía transdérmica a través de un parche autoadhesivo que se aplica en la piel del escroto, aprovechando que en esta superficie la absorción es considerablemente mayor que en el resto de la piel.
Andrógenos anabólicos
 Los llamados andrógenos anabólicos son esteroides en los que se trata de disminuir químicamente los efectos androgénicos y virilizantes e incrementar las acciones anabólicas.
 Si bien algunos avances se han logrado, estas dos acciones fundamentales no fueron separadas completamente, y por eso los andrógenos anabólicos conservan sus efectos virilizantes más evidentes en la mujer y con el uso prolongado.
SINTESIS, SECRECION Y CIRCULACION DE LA TESTOSTERONA
 Las células intersticiales de Leydig del testículo son el sitio de síntesis principal de la testosterona, y la gonadotrofina hipofisaria LH , luteinizante, es el regulador específico de la producción de la testosterona.
 La LH suele ser llamada también hormona estimulante de las células intersticiales (ICSH). La acción de la LH o ICSH, está mediada por la activación de la adenilciclasa y proteínas específicas reguladoras de nucleótidos de guanina (proteínasG), para la producción intracelular de AMPc.
 Otras hormonas que influencian en grados variables la síntesis de la testosterona, son la prolactina, el cortisol, la insulina,factor de crecimiento insulina-símil (insulin-like growth factor), estradiol, e inhibina.
 El colesterol es transformado por enzimas mitocondriales en pregnenolona, que es el precursor de la testosterona, vía 17- -pregnenolona, dihidroepiandrosterona, androstenediona y finalmente testosterona.
 Las células testiculares de Sértoli, tienen importancia primaria en la espermatogénesis y su función biológica es regulada por la gonadotrofina FSH o folículoestimulante. Las células de Sértoli también producen una proteína fijadora de andrógenos,ABP, (androgen binding protein), que sirve para fijar la testosterona en el testículo y es la proteína específica en el transporte plasmático. Las células de Sértoli también producen testosterona en cantidades limitadas. Estas células están localizadas en los túbulos seminíferos y la testosterona producida parece tener una acción local de especial importancia en la espermatogénesis.
 La testosterona producida por las células de Leydig es la que pasa a la circulación.
 La concentración plasmática de testosterona en el adulto normal es de 300 a 1000 ng/dl. Antes de la pubertad la concentración es menor a 20 ng/dl
 En el hombre adulto el testículo produce entre 2.5 y 11 mg/día de testosterona.
 En la mujer los ovarios y las suprarrenales producen aproximadamente 0.25 mg/día de testosterona.

MECANISMO DE ACCIÓN

 La testosterona y los andrógenos atraviesan fácilmente la membrana celular y se unen a receptores intracelulares específicos. Estos receptores son proteínas con un peso molecular de aproximadamente 120 kD. Su síntesis está determinada genéticamente en el cromosoma X.
 La DHT se une en un sitio del receptor cerca de un grupo carboxilo terminal. El complejo receptor-esteroide se activa y es traslocado al núcleo y se liga en un sitio aceptor del DNA, incrementando la actividad de la RNA polimerasa y la formación de RNA mensajeros estimulando la síntesis de proteínas celulares responsables finales de las acciones fisiofarmacológicas.
 El músculo esquelético no posee receptores a la testosterona o a la DHT por lo que los efectos anabólicos no son aún suficientemente explicados.
 Se ha sugerido que los andrógenos podrían bloquear en el músculo los receptores citosólicos de los glucocorticoides inhibiendo las acciones catabólicas de estos agentes.
FARMACOCINÉTICA
 La testosterona no se administra por vía oral ya que es rápidamente metabolizada en el hígado. En cambio los ésteres, propionato, cipionato o enantato administrados por vía i.m. son efectivos farmacológicamente.
 La metiltestosterona, fluoximesterona y los andrógenos anabólicos pueden administrarse por vía oral, son de acción corta y generan importantes efectos adversos luego de su uso prolongado.
 La testosterona circula ligada a la ABP en un 98-99%. También se une débilmente a la albúmina y entre 1-2% circula libre.
 Una vez que la testosterona ingresa, dada su liposolubilidad en las células blanco, es convertida enzimáticamente a dihidrotestosterona (DHT) por la acción de una 5- -reductasa.
 La biotransformación ocurre en hígado por oxidación del grupo 17-OH, reducción del anillo A o del grupo cetónico en C3. Los principales metabolitos que se eliminan por orina son la etiocolonalona y la androsterona, previamente conjugados con ácido glucurónico y sulfatos. Estos son 17-cetoesteroides que se encuentran en orina con otros 17 cetoesteroides provenientes de la corteza suprarrenal, metabolitos de la androstenediona y de la dihidroepiandrosterona. Los de origen testicular constituyen aproximadamente el 30% de los 17-cetoesteroides urinarios
ACCIONES FISIOFARMACOLÓGICAS (consultar los textos recomendados y el libro de Guyton)
 Acciones sexuales.
 Acciones sobre la hipófisis.
 Acciones metabólicas.
 Estímulo de la eritropoyesis.
 Acciones antineoplásicas.
USOS TERAPÉUTICOS

 1- Hipogonadismos.
 2- Climaterio masculino
 3- Osteoporosis
 4- Anemia
 5- Carcinoma de mama metastásico
 6- Edema angioneurótico hereditario
 7- Usos en estados catabólicos
 8- Rendimiento atlético
EFECTOS ADVERSOS
 Masculinización.
 Hepatotoxicidad (ictericia colestática).
 Carcinoma hepático.
 Retención hidrosalina.
 Disminución de la espermatogénesis y efectos feminizantes.


ANTIANDROGENOS: Los antiandrógenos son drogas que inhiben la síntesis de testosterona o bloquean el receptor androgénico.
 1. Antagonistas de la testosterona:CIPROTERONA ACETATO (Diane), FLUTAMIDA (Eulexin, Flutamida) La ciproterona es un antagonista competitivo de la dihidrotestosterona por la fijación al receptor citosólico. También posee actividad progestacional y de inhibición de la secreción de gonadotrofinas. Por ello la administración de ciproterona reduce la concentración plasmática de testosterona, LH y FSH. La flutamida es un agente antiandrogénico no esteroide que sin embargo en la estructura tridimensional adquiere una conformación que simula la estructura de los andrógenos y permite su unión al receptor bloqueándolo. Los antiandrógenos reducen la libido, la potencia sexual y frecuentemente causan ginecomastia en el hombre adulto, también inducen una regresión de los tejidos efectores androgénicos como la próstata y vesículas seminales. La ciproterona reduce la producción de testosterona por la acción inhibitoria de la secreción de gonadotrofinas. En cambio la flutamida por bloqueo de la retroalimentación negativa de la testosterona en el hipotálamo, produce un marcado incremento de los niveles plasmáticos de LH y testosterona. Por eso la flutamida es considerada un antiandrógeno puro. La espironolactona, un esteroide sintético, antagonista de la aldosterona, es también un agente antiandrógeno ya que además de ocupar los receptores de la aldosterona también ocupa y bloquea los receptores androgénicos. La espironolactona produce también un incremento de la aromatización de la testosterona hacia el estradiol lo que puede desencadenar impotencia y ginecomastia, El ketoconazol, es también un agente antiandrogénico que inhibe la síntesis del colesterol, interfiere con la acción del complejo enzimático citocromo P450, en varios tejidos incluyendo las células de Leydig, con lo cual inhibe la secreción de testosterona. La disminución de la concentración plasmática de testosterona incrementa la concentración plasmática de LH y FSH. El ketoconazol también inhibe la biosíntesis del cortisol. Un efecto colateral relativamente frecuente es la ginecomastia.


 La cimetidina, un antagonista de los receptores H2 de la histamina, es también un antagonista de la testosterona. Por eso puede producir ginecomastia en pacientes con tratamientos antiulcerosos prolongados. La cimetidina ha sido usada experimentalmente para el tratamiento del hirsutismo en la mujer.
 Desde el punto de vista terapéutico los antiandrógenos útiles son la ciproterona y la flutamida. Sus indicaciones terapéuticas principales son el tratamiento del adenoma y carcinoma de próstata. Se los ha utilizado también para el tratamiento del acné, de la calvicie, de la pubertad precoz en niños y para la supresión del impulso sexual en psicópatas sexuales violentos.
 2. Inhibidores de la 5-alfa-reductasa: FINASTERIDA. La finasterida es un inhibidor competitivo de la 5-alfa-reductasa por lo que causa una marcada disminución de la conversión testosteron-dihidrotestosterona. La finasterida no aumenta la secreción de LH ni FSH, y es un agente potencialmente útil para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata y posiblemente para el carcinoma prostático.
 3. Otros agentes: Los factores de liberación gonadotróficos (GnRH) o los análogos farmacológicos como buserelín o leuprolide, sobre todo estos últimos, inducen en tratamientos prolongados una inhibición de la liberación de gonadotrofinas y consecuentemente una supresión de la síntesis de testosterona. Los análogos de GnRH reducen la secreción gonadotrófica por down regulation de los receptores gonadotróficos de membrana, en las células de la hipófisis anterior. Están indicados primariamente en el tratamiento de carcinoma de próstata metastásico.