HORMONAS SEXUALES FEMENINAS

HORMONAS SEXUALES FEMENINAS
 INTRODUCCIÓN
 El ovario produce en lo referente a su función endócrina, estrógenos y progesterona, en forma cíclica y controlada.
 En Farmacología y Terapéutica, se utilizan estas mismas hormonas naturales, sus modificaciones semisintéticas o agentes estrogénicos o progestacionales directamente sintéticos, algunos de ellos, de origen no esteroide.
 Actualmente se agregaron antagonistas competitivos de los estrógenos y la progesterona, que tienen especiales indicaciones terapéuticas.
 La utilización clínica de las hormonas naturales y sus derivados, está orientada hacia la terapia sustitutiva, en distintas insuficiencias endócrinas de la etapa fértil de la vida de la mujer, o en la menopausia.
 También las hormonas sexuales pueden tener indicación para el tratamiento de ciertos tipos de neoplasias, como el cáncer de mama metastásico postmenopáusico, el carcinoma de próstata, la endometriosis, el cáncer de endometrio, la supresión de la lactancia, y la terapia anticonceptiva.


ESTROGENOS
 I-Química: Los estrógenos son derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno, esteroides formados por tres anillos ciclohexanos (A,B,C), y un anillo de ciclo pentano (D). Tienen 18 átomos de C. De los estrógenos naturales, el más potente es el 17 beta-estradiol, que es a su vez el principal producto de la secreción endócrina del ovario. El estradiol tiene 3 dobles ligaduras en el anillo A, un OH en C3, y otro OH en C 17, en posición beta.
 La estrona, es un producto de oxidación del estradiol, incorporando una función cetona en C 17. El estriol, es una consecuencia de la hidratación del estradiol, ya que posee un OH adicional en C 16. Estos3 agentes son hormonas naturales.
 El anillo fenólico A, aromático con un OH en C3, es la estructura fundamental ya que es el lugar de fijación específica de alta afinidad por los receptores estrogénicos.
 El estradiol es sintetizado por las células de la granulosa ovárica a partir de la androstenediona y la testosterona, precursores ováricos del estradiol. La reacción es catalizada por un complejo de monooxigenasas (aromatasa) que emplea NADPH y O2 como co-sustratos. También es esencial una flavoproteína y la NADPH citocromo P450 reductasa. En el hígado se realiza una interconversión estradiol-estrona-estriol y los 3 estrógenos se excretan por orina conjugados con ácido glucurónico y sulfato.

ESTROGENOS – MECANISMO DE ACCION
 Mecanismo de acción: La especificidad de la acción estrogénica, depende de la presencia de receptores intracelulares.
 Estos se encuentran en células del útero, vagina, glándulas mamarias, trompas, hipotálamo, hipófisis, suprarrenales, testículo, riñón, y otros órganos y sistemas.
 Dada su liposolubilidad, los estrógenos atraviesan fácilmente la membrana celular, y se ligan al receptor citosólico, formando el complejo esteroidereceptor. Una vez en el núcleo, el estrógeno, se une a la cromatina nuclear, gracias a la presencia en esta estructura nuclear de un sitio “ aceptor”, que reconoce el complejo esteroide- receptor, uniéndolos con gran afinidad. La presencia de este complejo en el núcleo, estimula así la actividad de RNA polimerasas entre otras, con la consiguiente transcripción del DNA. Los RNAm producidos, pasan al citoplasma, donde su traducción origina la síntesis de proteínas estructurales, enzimáticas, o de secreción.
 Conforme estudios recientes (con anticuerpos monoclonales), la localización de las hormonas esteroides podría ser exclusivamente nuclear.

ESTROGENOS - REGULACION
 Regulación de receptores femeninos: Los estrógenos y la progesterona ejercen una influencia modulatoria sobre la concentración de sus propios receptores.
 El estradiol, principalmente durante la fase folicular del ciclo, induce la síntesis y el desarrollo de los receptores para estrógenos y progesterona, aumentando su concentración.
 La progesterona por el contrario, ejerce un efecto negativo, inhibitorio, sobre el número de sus propios receptores para estrógenos en el endometrio. Además la progesterona incrementa la actividad de la enzima 17-ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa que metaboliza la conversión estradiol-estrona generando un efecto de tipo antiestrogénico.
 Los cambios en el número de receptores por la administración de estrógenos o progestágenos ocurren en horas y sus efectos máximos se desarrollan en 3-4 días.
 La regulación de los receptores estrogénicos y progestacionales, puede tener implicancias terapéuticas como por ejemplo, para el tratamiento de los síntomas de la menopausia.

CLASIFICACION DE ESTROGENOS Y ANTIESTROGENOS
A: ESTRÓGENOS: B. ANTIESTROGENOS:
Estrógenos naturales: Clomifeno(Genozym)
Estradiol- 17- beta- estradiol Tamoxifeno(Taxfeno)
-Benzoato (Progynon B) Danazol(Ladogal)
-Valerato ( Progynon Depot).
-Cipionato o ciclopentil-propanato (Estradep).
-Enantato (en combinaciones Perlutal).
-Diundicelinato (Etrosterón)
-Hemisuccinato (Eutocol)
Estrona Estrógenos conjugados (Premarín).
Estriol ( Orgestriol)
Succinato ( Stytanon)
Estrógenos semisintéticos y sintéticos
Esteroides (Derivados del estradiol)
Etinilestradiol
Mestranol - Quinestrol (Qui Lea).
No esteroides ( Derivados del estilbeno)
Dietilstilbestrol- Dienestrol (Dienoestrol)
Clorotrianisene (Hormonisene)
Hexestrol- Benzestrol- Dietildioxistilbestrol (Fosfotilben)



ACCIONES FARMACOLOGICAS
Acciones farmacológicas: Muchas de las acciones fisiológicas de los estrógenos se desarrollan intensamente cuando se los administra con fines . A veces estos son los efectos buscados en la terapia estrogénica pero también pueden constituir, ocasionalmente efectos colaterales indeseables.
 a- Acciones sobre los órganos sexuales primarios y secundarios.
 b- Acciones de los estrógenos sobre la hipófisis.
 c- Relación estrógenos y cáncer.
 d- Acciones metabólicas y sobre la coagulación sanguínea.




FARMACOCINETICA
 Absorción: Los estrógenos se absorben en forma irregular, cuando son administrados por vía oral, ya que sufren una importante inactivación por las bacterias del tracto gastrointestinal. Son eficaces por vía parenteral. Debido a que son insolubles en agua, se los administra frecuentemente en soluciones oleosas. Los estrógenos sintéticos se absorben bien, por piel y mucosas. Ocasionalmente el dietilbestrol por absorción cutánea accidental, produjo ginecomastia y feminización en obreros de la industria farmacéutica.
 Distribución: Los estrógenos circulan en plasma ligados a globulinas fijadoras de hormonas sexuales y albúminas.
 Metabolización: Ocurre principalmente en hígado, por oxidación y conjugación con ácido glucurónico y sulfato. Existe una interconversión hepática de estradiol a estrona y estriol.
 Excreción: Los metabolitos conjugados, son poco liposolubles y son excretados por vía renal. Una parte se excreta también por bilis.


EFECTOS ADVERSOS DE LOS ESTRÓGENOS
 1- Estado nauseoso.
 2- Pseudomenstruación
 3- Hipersensibilidad mamaria
 4- Incremento de fenómenos tromboembólicos
 5- Efectos sobre el metabolismo hidrosalino, retención de sodio y agua
 6- Efectos carcinogénicos
USOS TERAPÉUTICOS
 1- Terapéutica estrogénica sustitutiva en la edad fértil
 2- Menopausia
 3- Osteoporosis
 4-Acné e hirsutismo
 5- Supresión de la lactancia
 6- Terapéutica antineoplásica
ANTIESTRÓGENOS: Los antiestrógenos son agentes antagonistas competitivos de los estrógenos a nivel del receptor citosólico.
 Los antiandrógenos de utilización clínica son:
 Clomifeno (Genozym) Tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex) Danazol (Ladogal
 Química: El clomifeno y el tamoxifen, son derivados sintéticos del estilbeno.
 Acciones farmacológicas: La acción fundamental es antiestrogénica y de supresión de la acción inhibitoria de la liberación de gonadotrofinas hipofisarias. Ante dicho efecto se incrementa muy marcadamente la secreción de gonadotrofina, sobre todo FSH, que es capaz de inducir ovulación en un gran número de pacientes, y ante su uso continuado, hiperplasia e hipertrofia de los ovarios La sobreutilización de antiestrógenos, puede inducir incluso quistes ováricos. . El aumento de la secreción gonadotrófica, incrementa la gametogénesis y la esteroidogénesis en los ovarios, lo cual, habitualmente produce ovulación. En casos de infertilidad, por ciclos anovulatorios, por ejemplo el uso racional de antiestrógenos, puede inducir el embarazo, siendo ésta una de sus principales indicaciones. Otros usos: para la obtención de óvulos maduros,en combinación con gonadotrofinas, en procedimientos de fertilización in vitro, y también para el tratamiento de infertilidad masculina. Tamoxifeno: Ca de mama posmenopáusico y endometriosis.




Inhibidores de la síntesis de estrógenos
 Inhibidores de la síntesis de estrógenos: Estos agentes son capaces de inhibir la biosíntesis de estrógenos, y tienen aplicación como fármacos antineoplásicos. Los principales son los inhibidores de la aromatasa, enzima que bloquea la conversión de los andrógenos a estrógenos en todos los tejidos.
 El más conocido es la aminoglutetimida . Otros inhibidores de la síntesis de estrógenos, son los análogos de los factores de liberación de gonadotrofinas como: el buserelín, nafarelín, e histrelín. también para la endometriosis.
 Los análogos mencionados estimulan en las células hipofisarias, intensa y permanentemente, la liberación de gonadotrofinas. Ante dicho estímulo anormal, se desarrolla down regulation y supresión de la secreción de gonadotrofinas.



PROGESTERONA Y PROGESTÁGENOS

 La progesterona es la hormona femenina que se produce en el ovario en la segunda mitad del ciclo sexual. No sólo se produce en el cuerpo amarillo después de la ovulación, sino también en la corteza suprarrenal.
 En el hombre, los testículos también producen progesterona.
 Fisiológicamente la secreción de progesterona está bajo el control estimulatorio de la gonadotrofina luteinizante (LH), que activa la síntesis de la hormona en el folículo ovárico. La progesterona es producida principalmente por las células de la granulosa en el folículo maduro y posteriormente en el cuerpo amarillo. La fase luteínica del ovario dura 10 a 12 días y si no hubo nidación de un óvulo fecundado y formación de trofoblasto, la misma progesterona actuando por retroalimentación negativa sobre los factores de liberación hipotalámicos y la hipófisis anterior, induce una inhibición de la secreción de LH.
 La falta de estímulo gonadotrófico ocasiona a su vez la supresión de la secreción de progesterona y el conjunto de cambios endócrinos induce finalmente la menstruación. Durante la fase folicular del ciclo el ovario produce 1 a 5 mg de progesterona. Durante la fase luteínica la producción se incrementa a 10-20 mg diarios.



Progestágenos
 Son un grupo de agentes farmacológicos con acciones similares a la progesterona, algunos de una potencia progestacional muy superior a la de la hormona original. El conocimiento de la relación estructura química acción farmacológica generó en los últimos 20-30 años un gran avance en terapéutica progestacional, de amplia utilización clínica farmacológica.
 Los progestágenos pueden clasificarse en dos grupos:
1.Derivados del Pregnano 2.Derivados del androstano
(21 átomosde C) (19 noresteroides)
Progesterona Norestirona
Hidroxiprogesterona Noretinodrel
Medroxiprogesterona Etinodiol
Algesterona Norgestrel
Gestonorona Levonorgestrel
Etisterona Desogestrel
Clormadinona Gestodeno

Mecanismo de acción de los progestágenos:

 Como todos los esteroides, los progestágenos tienen un receptor citosólico (una proteína de PM 225.000) al que se ligan.
 El complejo progestágeno receptor se trasloca al núcleo actuando sobre el DNA para incrementar la transcripción y la formación de RNAm que pasan al citosol.
 La acción posterior sobre los ribosomas desencadena la síntesis proteica, enzimas o proteínas de secreción que producen finalmente los efectos fisiofarmacológicos.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS
1. Acciones progestacionales
2. Acciones en el embarazo
3. Acciones anovulatorias

Farmacocinética de los progestágenos
 Los progestágenos se absorben por vía parenteral y por vía oral.
 La progesterona natural y sus derivados son metabolizados muy intensamente en el primer paso por el hígado, por lo que su administración por vía oral es ineficaz habitualmente.
 Los progestágenos sintéticos sin embargo pueden administrarse por vía oral ya que los cambios metabólicos iniciales no afectan la actividad progestacional. Además, estos análogos de la progesterona son menos susceptibles a la acción biotransformadora hepática.
 En la sangre la progesterona circula ligada a la albúmina. . Los principales metabolitos son la pregnenolona, pregnanodiol, alopregnanodiol e hidroxiderivados. Los metabolitos se conjugan con ácido glucurónico principalmente y la mayor parte se elimina por riñón.
 La presencia de pregnanodiol urinario en las concentraciones apropiadas indica, en la vida fértil de la mujer, que se produjo ovulación y que existe un cuerpo amarillo funcional.

USOS TERAPÉUTICOS DE LOS PROGESTÁGENOS
 Tensión premenstrual
 Dismenorrea
 Hemorragia uterina funcional
 Endometriosis
 Carcinoma del endometrio
 Amenaza de aborto y aborto habitual
 Supresión de la lactancia
 Anticoncepción hormonal
 Progestágenos para retrasar la menstruación
ANTIPROGESTÁGENOS
 Mifepristone (RU-486) y derivados: Son antagonistas competitivos de la progesterona, cuyo efecto farmacológico principal es antiprogestacional y antigestacional. Su utilización ha sido aprobada en muy pocos países ya que su acción es principalmente abortiva.
 Acciones farmacológicas: es un derivado del noretinodrel que también posee acción antagonista de los glucocorticoides. La administración en la fase folicular del ciclo inhibe la ovulación por bloqueo de la acción de la progesterona en el hipotálamo. Si se lo administra en la segunda mitad del ciclo bloquea la acción de la progesterona sobre el endometrio proliferado desencadenando la hemorragia menstrual. En cambio si se lo administra en el embarazo luego de producida la nidación desarrolla una acción luteolítica, activa la contractilidad uterina y produce el desprendimiento del embrión
 Usos terapéuticos: el uso terapéutico actual es la inducción del aborto terapéutico en el embarazo precoz.