Monday, September 25, 2006

JUVENTUD

JUVENTUD

Juventud, del latín juventude, es una edad que media entre la niñez y la adolescencia, definiéndose también como el estado de la persona joven. Y alguien dijo –creo que José Ingenieros—que la juventud no es una etapa de nuestra vida, sino un estado de nuestra mente. El poeta modernista Rubén Darío la llamó apropiadamente “divino tesoro”, y como él poetas y escritores de todos los tiempos se han dedicado a escribir sobre la etapa más maravillosa de la vida, la que impulsa los más nobles ideales y estimula las más elevadas realizaciones. Jóvenes: Tratad de estar “siempre gozosos”, como recomendaba San Pablo a los tesalonicenses, pues si no son dichosos, ¿cómo podrán hacer felices a los demás? Adquieran buenos modales, ya que, como dice el proverbio malayo, los buenos modales no pueden comprarse ni venderse”. Sed respetuosos, corteses y caballerosos, y seguid lo que decía el filósofo Séneca: “Trata a tu inferior como quieres ser tratado por tu superior”. Que vuestra alegría brote de un corazón sabio y que no ofenda nunca al semejante. Alegrarse causando molestias a los demás es malsano y ruin. Buscad siempre servir, porque una vida sin servicio no merece ser vivida. Amad todos los días de vuestra vida, porque sólo amando seréis útiles. Y hacedlo sin egoísmo porque “Ninguno de nosotros vive para sí, y ninguno muere para sí” (Carta de San Pablo a los Romanos). Que el sello de vuestra juventud consista en dar siempre lo mejor de vosotros. Porque es “dando como uno recibe” (San Francisco de Asís). ¡Felicidades al inicio de la estación de las flores y de la juventud a todos los jóvenes de alma!

Dr. Luciano Pereira

FARMACOLOGIA DE LA DIABETES

FARMACOLOGIA DE LA DIABETES
En esta parte del programa estudiaremos la Insulina y los Hipoglucemiantes orales, drogas de utilidad en el tratamiento de la Diabetes Mellitus o Diabetes sacarina. No obstante, es importante precisar que el control de la dieta y los ejercicios físicos son pilares en el tratamiento de esta afección.

DEFINICIONES
• La diabetes es una alteración del metabolismo caracterizada por hiperglucemia crónica, que se acompaña, además, de alteraciones del metabolismo de proteínas y lípidos.
• La diabetes es una enfermedad crónica de etiología aún no claramente conocida, generalmente hereditaria, caracterizada por una predisposición genética recesiva, y que consiste en esencia en una alteración del metabolismo especialmente hidrocarbonado, debido a una deficiencia absoluta o relativa de insulina. La diabetes se caracteriza básicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria, y en su evolución provoca también importantes alteraciones de las proteínas, lípidos y electrolitos.
LA DEFINICION MAS NUEVA
• “Enfermedad Cardiovascular traducida por la elevación de la glucemia”
La pandemia de la Diabetes
• 1985: 40 millones de diabéticos.
• 1992: 150 millones de diabéticos.
• 2025: Más de 300 millones.
• Peor aún: se estima que afectará más a países en desarrollo.
ESTADISTICAS
• Desconocemos la incidencia real en nuestro país. Un
estudio dio cuenta de una incidencia del 7%, pero se cree que la cifra pudiera ser mayor.
Encuestas realizadas en países vecinos como Argentina y Brasil han demostrado un incremento importante sobre todo en las fajas etarias más elevadas.
• Se sabe que aproximadamente el 50% de los diabéticos desconoce que tiene la enfermedad.
• Una encuesta realizada en el Brasil en 1999 reveló que del 50% que se conocía diabético, estaba realizando tratamiento - sólo con dieta el 29.1%
• - con hipoglucemiantes orales, el 40.7%
• - con insulina, el 7.9%
• ningún tratamiento, el 22.3%.

Pero, ¿qué causa el aumento de la prevalencia?
• El llamado estilo de “vida moderna” fundamentalmente
• - Urbanización e industrialización
• - Sedentarismo
• - Hábitos alimentarios y obesidad
• - Aumento del número de diagnosticados
• - Mayor sobrevida de los portadores de DM.
• - Aumento de la sobrevida de la población general.



Diabetes marco conceptual
Definiciones:
• - Generalmente hereditaria.
• - Predisposición genética recesiva.
• -Alteración global del metabolismo demostrable a nivel de HC
• - Deficiencia absoluta o relativa de insulina.
• Incidencia:
• 5-6 % mayores de 20 años.
• 15 a 18 millones de pacientes en USA
• 160.000 muertes / año en USA, asociadas a diabetes.
• - Representa el 15 % del total del presupuesto de Salud en USA (1 de cada 7 dólares se gastan en diabetes).
• - 85 a 90 % : Diabetes tipo 2 Se incrementa con la edad
DIAGNOSTICO
• El diagnóstico se realiza actualmente bajo los siguientes parámetros:
• - Glicemia en ayunas igual o mayor a 126.
• - Se considera normal la glicemia entre 70 a 110 mg/dl.
• - De 111 a 125 se considera intolerancia a la glucosa(prediabetes).
• En el test de tolerancia oral a la glucosa, que se realiza en casos dudosos, se consideran diagnósticos los siguientes parámetros.
• - Normal hasta 140 mg/dl.
• - De 140 a 200: tolerancia disminuída.
• Encima de 200 mg/dl a las dos horas: DIABETES(OMS-ADA).


• La Diabetes Mellitus se puede diagnosticar por tres métodos distintos, y cada uno de ellos debe confirmarse en los días subsiguientes por cualquiera de los tres métodos:
• Glucemia basal en plasma venoso igual o superior a 126 mg/dl
• Glucemia al azar en plasma venoso igual o superior a 200 mg/dl en presencia de síndrome diabético (poliuria, polifagia, polidipsia, perdida inexplicable de peso)
• Glucemia en plasma venoso igual o superior a 200 mg/dl a las 2 horas tras Sobrecarga Oral de 75 gramos de Glucosa


• Desde Junio de 1997, se ha propuesto una nueva clasificación de la Diabetes y nuevos criterios de cribado y diagnóstico, formulados tras el acuerdo del Comité de Expertos de la ADA y de la OMS. Los cambios fundamentales han sido:
• Se eliminan los términos de Diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID) y Diabetes no insulinodependiente (DMNID).
• Se propone utilizar los términos Diabetes Mellitus tipo 1 y tipo 2 (con números arábigos, puesto que los números romanos a veces dan lugar a confusión)
• Se definen nuevos valores de normalidad-enfermedad
• Se introduce una nueva categoría clínica, la Glucemia Basal Alterada.
• Se recomiendan nuevos criterios de cribado de diabetes mellitus.
• Desaparece la recomendación del cribado universal de la Diabetes gestacional, recomendándose el cribado selectivo. No se recomienda el cribado en mujeres de bajo riesgo: menores de 25 años, normo peso, sin antecedentes familiares de diabetes y que no sean miembros de grupos étnicos con alta prevalencia de diabetes).

El riesgo de ser diabético
• • Enf. Cardiovasculares: 2-4 veces mayor incidencia
• • Mayor causa de ceguera en edad laboral.
• • Causa del 50 % de amputaciones no traumáticas de miembros inferiores
• • Causa del 35 % de casos nuevos de IRC.
• • Causa de elevada incidencia de complicaciones macrovasculares y microvasculares
• • Retinopatía diabética. Incidencia se incrementa significativamente en 10 años.

CLASIFICACION(OMS-NDG)
• DIABETES MELLITUS INSULINODEPENDENDIENTE, O TIPO 1(15-20%).
• DIABETES MELLITUS TIPO 2, NO INSULINODEPENDENDIENTE.
• DIABETES MELLITUS NO INSULINODEPENDIENTE EN JOVENES(MODY).
• DIABETES SECUNDARIA.
• DIABETES GESTACIONAL.
Diabetes insulinodependiente, tipo 1
• 15-20% de los casos). Aparece en la infancia y la adolescencia(edad máxima 11-13 años). Los islotes de Langherans no producen insulina por un fenómeno autoinmune o por procesos virales.


• Diabetes clasificación (1)
1. TIPO 1 DIABETES MELLITUS INSULINO DEPENDIENTE
• Comienzo: 10 – 13 años. Diagnóstico confirmado: antes de los 20 años.
• Sintomatología florida y alarmante. Cetosis.
• Ausencia de Insulina, Péptido C y Proinsulina.
• Reducción marcada y posterior ausencia de Células de los Islotes de Langerhans.
• Enfermedad Autoinmune. Anticuerpos anti-células Beta. Insulitis.
• Virus Coxackie B.
• Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica)

Diabetes mellitus tipo 2
• Es la diabetes del adulto, donde existe una resistencia a la insulina más una secreción inadecuada de esta hormona por los islotes de Langherans. De causa genética. Al principio, hay una tentativa del organismo de fabricar más insulina para compensar el déficit, se ve sobre todo en obesos. Muchas veces estos sujetos no tienen hiperglicemia, pero sí hiperinsulinemia que es un estado que luego lleva a la insuficiencia secretoria de las células beta, llegándose a la hiperglicemia, es decir a la DIABETES.


2. – TIPO 2. DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE: Secreción de Insulina disminuida o inadecuada. Defectos funcionales de la célula Beta.
• Resistencia a la Insulina en células blanco, (músculo esquelético, adipocitos y hepatocitos.)
• Hiperinsulinemia.
• Predisposición Genética.
• Obesidad y Sedentarismo frecuentes.
• Aparición: después de los 35 – 40 años.
• La incidencia de DMNID se incrementa con la edad.
• Factores de riesgo asociados: Hipertensión, Hipertrigliceridemia, Hipercolesterolemia, Disminución de HDL ⇒Aterosclerosis ⇒Enfermedad Coronaria y Cardiovascular.
• Complicaciones microvasculares, nefropatía, retinopatía, neuropatía periférica, cataratas, alteraciones macrovasculares (enfermedad coronaria, cerebrovascular y vascular periférica).

Diabetes tipo MODY
• Forma de comienzo con síntomas leves, como en el adulto. Ante estímulos, el páncreas endocrino responde, pero en forma lenta y disminuída. Para ser considerada como tal, esta forma clínica debe aparecer antes de los 25 años y ser controlada sin insulina.

Diabetes Secundaria
• Consecuencias de pancreatopatías(pancreatitis aguda y crónica);tumores pancreáticos; endocrinopatías(Cushing, acromegalia, hipertiroidismo); por trastornos genéticos(Sx de Lawrence-Moon-Bield o distrofia miotónica, ataxia de Friedreich, etc,); diabetes iatrogénicas(administración indiscriminada de corticoides).

Diabetes Gestacional
• Aparece en el segundo o tercer trimestre y tiene una forma clínica propia. Se desencadena en la madre con predisposición genética. Produce aumento de las complicaciones perinatales y mortalidad fetal. Después del parto, un tercio de las diabéticas del embarazo desarrollan una DMNID.
Diferencias entre DBT Tipo 1 y Tipo 2
• Sexo Igual proporción Mayor Proporción de mujeres
• Edad del diagnóstico <30 años > 40 años
• Forma de presentación Brusca Solapada
• Peso Corporal No hay obesidad Obesidad (80 %)
• Periodos de Remisión Ocasionales Muy infrecuentes
• Propensión a la Cetoacidosis Si No (puede ocurrir coma hiperosmolar)

• Tratamiento con Insulina Indispensable Inicialmente innecesaria

• Carácter Hereditario Afectación gemelos
idénticos: 40-50 % 90%
Genética Asociada a HLA Polimorfismo genético

• Existencia deAuto-anticuerpos 85 – 90 % No
• Inmunidad Celular
Antipancreática: Si No
• Etiología Vírica Posible Sí No
• Insulitis Inicial 50 – 75 % No
• Endocrinopatías Asociadas: Posible No
• Niveles de Insulinemia Por debajo de la normal Variable (hiperinsulinemia o déficit rel.)



Tratamiento de la Diabetes
• Es complejo, e incluye medidas terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas. Los objetivos generales del tratamiento, básicamente son los siguientes:
• - Corregir las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado.
• - Corregir el dismetabolismo general proteico, lipídico e hidroelectrolítico.
• - Mantener el correcto estado de nutrición del paciente.
• - Evitar las complicaciones.
• - Facilitar una vida plena.
• El ejercicio físico, la dieta adecuada y la Educación Sanitaria son los pilares del tratamiento.




I N S U L I N A
• Las acciones de la insulina son complejas, al igual que sus mecanismos de acción, los que no han sido completamente dilucidados. El desarrollo de algunos de sus efectos se realiza en pocos minutos(oxidación de la glucosa), mientras que la incorporación de la timidina al DNA, estímulo para la síntesis proteica, precisa de varias horas. Las acciones de la insulina pueden clasificarse en dos grandes grupos:
• a) acciones de crecimiento(estímulo de la síntesis de DNA), y b) Acciones metabólicas.

• Química. Es un polipéptido de peso molecular de 5800 daltons, compuesto por dos cadenas de aminoácidos(A y B) que en total tienen 51 aminoácidos.
• Biosíntesis. La síntesis se realiza en las células beta de los islotes de Langherans del páncreas. En los islotes se han distinguido cuatro tipos celulares:
• - Células alfa: secretoras del glucagon(que también se secreta por las células angentafines de la mucosa gastrointestinal).
• - Células beta: secretoras de insulina.
• - Células delta: secretoras de somatostatina, que inhibe a la hormona de crecimiento, la secreción de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina y colecistoquinina. Esta hormona también se produce en el hipotálamo, cerebro, médula, ganglios y mucosa gastrointestinal.
• - Células PP: secretoras del polipéptido pancreático.
• La insulina se sintetiza en los ribosomas del RE rugoso de las células beta como proinsulina, de 109 aminoácidos. Este precursor pierde sucesivamente aminoácidos hasta transformarse en insulina en el aparato de Golgi, por un proceso enzimático, dando lugar a la insulina y a un péptido conector o péptido C, de 32 aminoácidos. La proinsulina tiene acciones similares a la insulina, desconociéndose la acción del péptido C.

Receptores de Insulina
• El receptor de insulina es una glucoproteína de la membrana celeular de PM de 360.000 daltons, cuya función primaria es el reconocimiento e interacción con la insulina.
• Tiene una estructura similar a las inmunoglobulinas y está constituída por dos subunidades alfa(125.000 PM) y dos subunidades beta(90.000 PM), unidas por puentes de disulfuro. La afinidad estaría regulada por la subunidad alfa, en tanto que la eficacia del complejo receptor-insulina estaría regulada por la subunidad beta.
• Luego de la agregación, el complejo R-insulina sufre la internalización o endocitosis, proceso que ocurre en lugares especiales de la célula llamados hoyos tapizados o revestidos(coated pits) con una proteína llamada clatrina, ingresando al interior del citoplasma en un complejo llamado receptosoma, que se le liga al Golgi y se convierte en lisosoma. Los R de insulina son sintetizados en el RE celular, se organizan en el Golgi y se despazan hacia la membrana.
Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
• 1. METABOLISMO HIDROCARBONADO
• •Incremento del transporte de glucosa a la célula muscular y tejido adiposo
• •Inducción de transportadores específicos de glucosa.
• •Inhibición de la producción hepática de glucosa.
• •Incremento de la síntesis de glucógeno.
• •Inducción de las enzimas para la glucogenogénesis: glucokinasa, piruvatokinasa, fosfofructuokinasa.
• •Estímulo oxidación y consumo de la glucosa, glucólisis.
• •Inhibición gluconeogénesis.
Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
2. METABOLISMO PROTEICO.
• • Incremento de transporte de aminoácidos al medio intracelular.
• • Aumento de la síntesis proteica. Efecto anabólico.
• • Aumento de la Trascripción y Traslación de RNAm.
• • Inhibición proteólisis.
• • Disminución de la concentración plasmática de aminoácidos.
• •Inhibición de la conversión de aminoácidos a glucosa (inhibición gluconeogénesis).

Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
3. METABOLISMO LIPÍDICO
• -- Inhibición de lipólisis por inhibición de lipasas.
• -- Inhibición de hidrólisis de triglicéridos aumento de la síntesis.
• -- Reducción de concentraciones de glicerol y ácidos grasos libres, substratos para la producción de cuerpos cetónicos y la provisión de energía para la gluconeogénesis.
• -- Inhibe formación de cuerpos cetónicos.
• -- Disminuye hiperlipemia.
• -- Incrementa trascripción de lipoprotein-lipasa en los endotelios capilares (hidroliza VLDL y quilomicrones y disminuye hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia).

Insulina: Acciones fisiofarmacológicas
4. METABOLISMO ELECTROLÍTICO
• Estímulo del ingreso de K+ a las células.
• Inhibición salida del Ca++ intracelular.
• Inducción de aumento intracelular de Mg+ y fosfatos inorgánicos.
Resistencia a la Insulina
• Se define así –arbitrariamente- a la situación en que un paciente precisa de 200 U.I. o más de insulina para controlar su metabolismo. Se ha estimado que un adulto normal produce entre 30-40 UI de insulina diariamente para cubrir sus necesidades. Por ello, lo de 200 UI es, repetimos, una medida arbitraria e irracional farmacológicamente, pero un poco consagrada por el uso.
• Primaria: alteraciones de la insulina en su producción , en los receptores o en efectos post receptor intracelulares a) Alteraciones de los mecanismos pre-receptor: Ac anti insulina (por uso de insulinas no humanas); b) Alteraciones a nivel del receptor: disminución del n° de receptores o Ac Antireceptor; y c) Alteraciones post-receptor: modificación a nivel de efectores.
• Secundaria: Enf. graves, inf. severas, endocrinopatías, etc.
NORMATIZACION DE LA INSULINA
• ¿ En qué consisten las unidades internacionales?
• La estandarización se realiza por titulación biológica en animales de laboratorio, principalmente conejo y ratón. La UI consiste en la cantidad de insulina Standard internacional de referencia capaz de reducir la glucemia de un conejo de 2 kg. de peso a un nivel capaz de producirle convulsiones (glucemia 45 mg/100 ml) en 5 hs.
Preparados de Insulina.
Fuentes de elaboración
• Insulina bovina y porcina. Clásicamente, las insulinas que se utilizan tienen origen bovino y porcino. La pureza de estas preparaciones es en la actualidad químicamente aceptable, pero difieren en algunos constituyentes de la secuencia de aminoácidos.
• La porcina es la más parecida a la humana, de la que se diferencia sólo por el a.a. 30 de la cadena B de la molécula. Las diferencias constitutivas son trascendentes en el momento de la respuesta inmunológica o en la acción farmacológica.

Insulina Humana
• La insulina humana recombinante se obtiene por ingeniería genética.
• El gen responsable de la síntesis de insulina ha sido aislado y clonado para su incorporación al genoma de la E. coli. En cultivos, esta bacteria produce y libera al medio proinsulina humana, precursor que se purifica para la elaboración de grandes cantidades de insulina.
• También puede prepararse a partir de insulina porcina, reemplazando el a.a. 30 de la cadena B(alanina en el cerdo) por treonina(humana), en cuyo caso se denomina insulina semisintética.



FARMACOCINETICA
• Luego de la Inyección, circula en Sangre unida a betaglobulinas. Se metaboliza en
Hígado y se elimina por Riñones
• La insulina sólo se administra por vía parenteral, ya que tratándose de un polipéptido se degrada en el aparato digestivo.
• La insulina zinc-cristalina es la única que se administra por vía IV.
• Los preparados de insulina intermedia o prolongada únicamente se administran por vía SC, nunca IV.
• Circula en plasma unida a betaglobulinas. La vida media es de pocos minutos(10’ aproximadamente), pero sus efectos duran 4 hs. en general, ya que las moléculas se fijan a las células efectoras que tienen receptores específicos.
• La mayoría de los tejidos, especialmente hígado y riñón metabolizan la insulina.
• Entre un 20-50% de la insulina sufre un metabolismo de primer pasaje hepático, a través de la glutation-insulina-transdeshidrogenasa que inactiva la insulina por reducción de los puentes de disulfuro y separación de las cadenas polipeptídicas.
• El hombre produce entre 40-50 UI de insulina diarias.

Indicaciones de la Insulina
• Insulinas de acción corta. Acidosis clínica diabética, coma diabético o hiperosmolar, intraopoeratorio y post operatorio en pacientes diabéticos, en mezclas con insulinas de acción intermedia o prolongada.
• Insulinas de acción intermedia y prolongada. Diabetes tipo 1 o tipo 2 de forma lábil, con tendencia a la cetosis, diabetes y embarazo, diabetes y variadas situaciones de stress, politraumatismos, infecciones, cirugía, etc. Diabetes secundaria a pancreatopatías o endocrinopatías. Fallas primarias y secundarias a los hipoglucemiantes orales en diabéticos de tipo 2.

Farmacocinética de Insulina humana
(En comparación con insulinas animales) Véase la revisión Cochane 2006
• - MAS RÁPIDA ABSORCIÓN POR VIA S.C
• - MENOR TIEMPO EN ALCANZAR CONCENTRACIÓN MÁXIMA.
• - MEJOR CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL
• - MENOR DURACIÓN DE ACCIÓN.
• MAYOR INCIDENCIA DE HIPOGLUCEMIA.

Análogos de Insulina
INSULINA LISPRO - INSULINA ASPART
• 1- Insulina Lispro: Insulina recombinante humana. En cadena B hay una inversión de los aminoácidos prolina (B 28) y lisina (B 29.
• 2. Insulina Aspart: Insulina recombinante humana que en la cadena B se ha cambiado el aminoácido prolina por ácido aspártico.
• Dichos cambios reducen la capacidad de asociación de moléculas para formar hexámeros, constituyendo monómeros de insulina lispro, lo que produce los siguientes cambios farmacocinéticos:
- Rápida absorción vía s.c.
- Niveles máximos en plasma se alcanzan rápidamente
- Duración de accion mas corta y consistente.
- Acciones biológicas similares a insulina.
Análogos de insulina
INSULINA INHALANTE
• Insulina Lispro en una forma farmacéutica para administración vía inhalatoria. La gran superficie de absorción alveolar promueve una rápida absorción evitando la vía inyectable.
• La insulina Lispro, Aspart e Inhalante, son especialmente útiles para el tratamiento insulínico Intensivo
INSULINA GLARGINA
• Insulina recombinante humana que en Cadena B de la insulina se efectuaron cambios en los aminoácidos de posición A 21 y B30.
• Dichos cambios producen una disminución de la solubilidad en comparación con insulina humana. Al pH normal de los tejidos, o de tejido s.c., precipita por lo que su absorción es más lenta.
• Farmacocinética: Similar a insulina isofánica o NPH, duración de 18 a 24 horas sin agregado de agentes químicos en combinación.
Disminuye las posibilidades de hipoglicemia.

Efectos adversos
• Hipoglicemia (Ver cuadro clínico y tto.)
• Alergia
• Trastornos locales
• Otros efectos (edema insulínico)
• Interacciones con BB
HIPOGLUCEMIA
• Se acepta que existe hipoglucemia con glucemias por debajo de 60 mg/dl.
• - Es la complicación mas frecuente asociada al tratamiento farmacológico.
• - Es mas frecuente en pacientes con tratamiento intensivo con insulina.
• - Es mas frecuente con el uso de hipoglucemiantes orales de larga duración.
• - Es más frecuente en diabéticos con un plan de dieta y ejercicios físicos muy variables.

CUADRO CLINICO DE HIPOGLUCEMIA
• Ansiedad, inquietud, irritabilidad, palpitaciones, taquicardia, sudor frío, cefalea, dificultad para hablar, diplopía, somnolencia, confusión mental, convulsiones y coma.

TRATAMIENTO DE LA HIPOGLUCEMIA
• Administración oral de alimentos azucarados (si el paciente está conciente).
• Administración IV de suero glucosado al 33% hasta que el paciente despierte, si está en coma, con una influsión base de suero glucosado al 5%.
• Soportes vitales.
• En hipoglucemias prolongadas, se agregan corticoides y glucagon.

CARDIOFARMA: September 2006

Insulina "humana" versus insulina animal para personas con diabetes mellitus (Revisión Cochrane traducida)
Éste es el resumen de una revisión Cochrane traducida. La Colaboración Cochrane prepara y actualiza estas revisiones sistemáticas. El texto completo de la revisión traducida se publica en La Biblioteca Cochrane Plus (ISSN 1745-9990).
De La Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2006. Oxford, Update Software Ltd. Todos los derechos están reservados.
Resumen
Antecedentes
La insulina humana se introdujo para el tratamiento regular de la diabetes mellitus a comienzos de los años ochenta, sin comparaciones adecuadas de eficacia con las preparaciones de insulina animal. Los primeros informes de la aparición de hipoglucemia alterada después de la transferencia a la insulina humana hicieron que los médicos y especialmente los pacientes no estuvieran seguros acerca de los efectos adversos potenciales de la insulina humana.
Objetivos
Evaluar los efectos de las diferentes clases de insulina en términos de eficacia (en particular control glucémico) y perfil de efectos adversos (principalmente hipoglucemia).
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda de máxima sensibilidad de ensayos controlados aleatorios combinados con términos clave a fin de identificar los estudios sobre insulina humana versus insulina animal en la Cochrane Library, MEDLINE y EMBASE. También se realizaron búsquedas en listas de referencias y las bases de datos de los ensayos en curso. Fecha de la última búsqueda: Julio 2004.
Criterios de selección
Se incluyeron ensayos clínicos controlados aleatorios con pacientes diabéticos de todas las edades que comparaban la insulina humana con la insulina animal (en su mayoría, porcina purificada). El ensayo debía durar al menos un mes para lograr resultados fiables en el parámetro de resultado principal, la hemoglobina glucosilada.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores independientes realizaron la selección de los ensayos, así como también la evaluación de la calidad del estudio. La calidad de los informes de cada ensayo se evaluó en base a una modificación de los criterios de calidad según lo especifican Schulz y Jadad.
Resultados principales
En total, 2156 sujetos participaron en los 45 estudios controlados aleatorios hallados mediante búsquedas exhaustivas. Aunque muchos estudios tenían un diseño aleatorio y doble ciego, la mayoría de los estudios presentaba una calidad metodológica deficiente. A menudo se investigaron la insulina porcina purificada y la semisintética. No se pudieron hallar diferencias significativas en el control metabólico o en los episodios hipoglucémicos entre las diversas clases de insulina. La dosis de insulina y los anticuerpos antiinsulina no mostraron diferencias relevantes.
Conclusiones de los revisores
Una comparación de los efectos de la insulina humana y animal así como del perfil de reacciones adversas no mostró diferencias clínicamente relevantes. Muchas variables de resultado orientadas al paciente, como la calidad de vida relacionada con la salud o las complicaciones diabéticas y la mortalidad, nunca se investigaron en los ensayos clínicos aleatorios de alta calidad. La historia de la introducción de la insulina humana podría repetirse en las campañas de lanzamiento contemporáneo para introducir innovaciones farmacéuticas y tecnológicas que no cuentan con el apoyo de pruebas suficientes de sus ventajas y seguridad.
Éste es el resumen de una revisión Cochrane traducida. La Colaboración Cochrane prepara y actualiza estas revisiones sistemáticas. El texto completo de la revisión traducida se publica en La Biblioteca Cochrane Plus (ISSN 1745-9990).
El Centro Cochrane Iberoamericano traducen, Infoglobal Suport edita, y Update Software Ltd publica La Biblioteca Cochrane Plus.
Este trabajo da cuenta de una revisión contundente sobre el uso de insulinas en el tratamiento de la diabetes. Tiene el peso del gran número de trabajos revisados y echa por tierra muchos mitos que se han incorporado a la práctica cotidiana respecto a la insulina humana. Hay que tener presente que -en términos estrictamente económicos- ésta resulta más onerosa para la mayoría de los pacientes respecto a las animales. Dr. Luciano Pereira

Sunday, September 24, 2006

CLASE DE HIPOGLUCEMIANTES ORALES

HIPOGLUCEMIANTES ORALES
HISTORIA
©En 1942 Janbon y cols. demostraron que ciertas sulfonamidas provocaban hipoglicemia en pacientes que padecían fiebre tifoidea.
© Sulfonilureas(1942)
© Biguanidas(1956)
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
© Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración por vía oral, cumpliendo con este propósito a través de mecanismos pancreáticos y/o extrapancreáticos
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
Comprenden 5 familias de drogas:
©Sulfonilureas.
©Biguanidas.
©Inhibidores de las alfa glucosidasas.
©Tiazolidinedionas
©Nuevos Secretagogos.


SULFONILUREAS
I. De duración corta:
Tolbutamida
Glibenclamida(Daonil)
Glipizida
Gliclidona
Gliciclamida
II. De duración intermedia:
Acetoexamida
Glibormurida
Glicazida
III. De duración prolongada
Cloropropamida


©Otra clasificación sería:
© I.Sulfonilureas de primera generación:
Cloropropamida
Tolazamida
Tolbutamida
©II. Sulfonilureas de segunda generación
Glipizide(Glucotrol) Gliburide(Micronase Glynase)
© Glimepiride(Amaryl)

SULFONILUREAS
©Mecanismo de acción: La acción principal consiste en estimular la producción de insulina por el páncreas.
©Se han propuesto dos acciones adicionales:
-Disminución de la concentración de glucagon.
-Potenciación de la acción de insulina en tejidos blanco(de dudoso significado clínico).
* Las S.U. requieren siempre de insulina endógena.
S.U.: Estimulación del páncreas
©Este efecto se produce por un bloqueo de la bomba K-ATPasa lo que se traduce en una despolarización prolongada de la membrana celular, con el consiguiente ingreso del Ca++ extracelular provocando la liberación de la insulina de los gránulos secretorios hacia el torrente sanguíneo.
© Al comienzo del tratamiento los niveles de insulina en sangre se elevan y la glucemia desciende, en tanto que con la administración crónica de sulfonilureas, los valores de insulina disminuyen hasta cifras pre-tratamiento.
©Se conservan valores reducidos de glucosa en plasma. El mecanismo íntimo de este proceso se desconoce en la actualidad, pero se supone que se debe a un aumento de la sensibilidad de los tejidos diana a la acción de la insulina, debido a la normalización de la glucemia y al predominio de los efectos extrapancreáticos.
S.U. Efectos extrapancreáticos
© Los efectos extrapancreáticos comprenden fundamentalmente un aumento de los receptores de insulina en monocitos, eritrocitos y adipocitos (Olefsky y Reaven, 1976).
©Aumentan el efecto de la insulina y el número de transportadores para dicha hormona (Jacobs y col., 1989).
©Producen inhibición de la gluconeogénesis hepática (Blumenthal, 1977) y aumento del consumo de glucosa a nivel periférico.
S.U: Parámetros farmacocinéticos
S.U. Metabolismo
©La vía de administración es la oral.
©La absorción de todas, excepto glimepirida, se altera con la presencia de alimentos en el tubo digestivo por lo cual se recomienda, para las de acción corta, la administración de la droga 30 minutos antes de las comidas.
©Las sulfonilureas circulan unidas en forma variable (70-99 %) a proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina. El metabolismo es fundamentalmente hepático(oxidación, carboxilación, hidrólisis), excepto la cloropropamida que se metaboliza escasamente (menos del 1%).
©La excreción es fundamentalmente renal, excepto la gliquidona que se elimina por vía biliar.
Efectos adversos
©Hipoglicemia (sobredosis, ingesta escasa, ejercicios intensos, edad avanzada, insuficiencias renal o hepática). 10% de mortalidad.
©Trastornos GI y hepáticos: Náuseas, vómitos, diarrea, movilización de enzimas.
©Hematológicas: Agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica y púrpura trombocitopénica.
©Reacción tipo disulfiram con cloropropamida.
©Teratogénesis (pasa la barrera placentaria).
©Hiponatremia (por potenciar efectos de la ADH).
©Aumento de morbimortalidad CV??
Interacciones
©Diuréticos tiazídicos y Inhiben la liberación de
diazóxido insulina
•Glucocorticoides Activ. Hipergluc. Intrínseca
•Rifampicina Inducción enzimática
•Fenobarbital Inducción enzimática
•Beta adrenérgicos Aumento de glucogenólisis
y gluconeogénesis
•Sulfonamidas Desplazamiento del transp.
(albúmina)
•Hidantoína Inhibe la liber. de insulina


Indicaciones y Contraindicaciones
© La principal indicación de la sulfonilureas la constituyen los pacientes diabéticos tipo 2 que no respondan al tratamiento dietético.
©Las contraindicaciones son diabetes tipo 1, acidosis y/o coma diabético, infecciones graves, cirugía mayor, adelgazamiento, diabetes secundaria a pancreatectomía, embarazo, lactancia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática.
BIGUANIDAS
©Dentro de esta familia de fármacos, se encuentra los agentes:
© fenformina, buformina (ambas retiradas del mercado farmacéutico por sus graves efectos adversos) y
©metformina.
Mecanismo de acción- Metabolismo
©El mecanismo de acción fundamental es la inhibición de la gluconeogénesis hepática y el incremento de la glucólisis anaeróbica, con la consiguiente elevación de alanina, glicerol y ácido láctico. Otro mecanismo implicado es la disminución de la absorción intestinal de glucosa, con lo que mejoraría la unión de la insulina a sus receptores.
©No es propiamente un hipoglucemiante, sino un euglucemiante.
© La metformina se administra por vía oral, se absorbe en el intestino delgado. Su V ½ es de 1.3 - 4.5 horas. La droga no se une a las proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios por la orina.
Efectos adversos
© Dentro de los efectos adversos los más frecuentes son de tipo gastrointestinal (20 % de los pacientes), estos incluyen diarreas (30%), nauseas, vómitos, anorexia y sabor metálico. El efecto adverso de mayor riesgo es la acidosis láctica, que alcanza una mortalidad de hasta el 50 %, con una incidencia menor al 0,1/1000 pacientes/año.
Interacciones
Indicaciones y Contraindicaciones
©Su principal indicación la constituyen los pacientes con DM tipo 2 y obesidad, que no responden a la dieta ni al ejercicio físico. Se las puede utilizar sola o combinada con sulfonilureas, glitazonas o insulina.
©Las contraindicaciones son similares a las de las sulfonilureas, pero se agregan enfermedad cardiovascular grave, ulcera G-D, deficiencia de Vit.B 12, hierro y ácido fólico.
Inhibidores de las alfa glucosidasas(miglitol y acarbosa)
©El mecanismo de acción fundamental es la inhibición reversible y competitiva de las  - glucosidasas en el borde en cepillo de la mucosa intestinal.
©Ello produce el retraso en la absorción de los hidratos de carbono complejos, con la consiguiente reducción del pico máximo de glucemia postprandial.
©Su utilización es más eficaz cuando se realiza conjuntamente a una dieta rica en fibras y reducida en glucosa y sacarosa.
©La acarbosa podría evitar la aparición de la diabetes tipo 2 en pacientes con tolerancia reducida a la glucosa.


Indicaciones y Contraindicaciones
©Su principal indicación la constituyen pacientes con DMNID con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glucemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl), o aquellos casos en que exista contraindicación para el uso de sulfonilureas o metformina.
©Contraindicaciones: enfermedades intestinales crónicas, el embarazo, lactancia, cirrosis hepática, insuficiencia renal con niveles de creatinina superiores a 2 mg/dl.


Efectos adversos
©Malabsorción, flatulencia, meteorismo (21-32%).
©Cuando se administra como monodroga no se presenta hipoglucemia.

Tiazolidinedionas
©Troglitazona(retirada del mercado por hepatotoxicidad).
©Pioglitazona (disponible en el país).
©Ciglitazona
©Rosiglitazona (disponible en el país)
MECANISMO DE ACCION:
1)Unión al subtipo g del receptor nuclear de proliferación activado por peroxisomas (PPARg ), produciendo un aumento en la transcripción de genes de las enzimas que normalmente son inducidas por la insulina. Aumenta la actividad endógena y exógena de la insulina. Esta acción se lleva acabo fundamentalmente en el tejido muscular y graso.Todo esto se traduce en un aumento de la utilización periférica de glucosa.
2)Otro mecanismo descripto es la inhibición de la gluconeogénesis hepática.


Metabolismo
©La vía de administración es oral, circulan unidas a proteínas principalmente (99 %) albúmina plasmática y se metabolizan por conjugación en sulfoconjugados y ácido glucurónico. Se excretan fundamentalmente por vía biliar, por la cual no se altera con la insuficiencia renal.

Indicaciones, contraind.; efectos adversos
©Su principal indicación son los pacientes con DM tipo 2 con predominio de resistencia a la insulina, especialmente cuando existe intolerancia o contraindicación para el uso de metformina.
©Contraindicaciones: DM tipo 1; uso con colestiramina; alergia; embarazo.
©Efectos adversos: Daño hepatocelular leve en un 2%(troglitazona); molestias gastrointestinales, reducción ligera de los niveles de hemoglobina, cardiomegalia sin hipertrofia del ventrículo izquierdo.


Nuevos secretagogos: Repaglinida y Nateglinida
©Se caracterizan por tener una acción selectiva sobre la primera fase de la insulinosecreción.
©Desde el punto de vista clínico, esto representa una acción más corta pero más intensa que la de las SU, lo que se traduce en una menor elevación de la glucosa posprandial y en una menor acción hipoglucemiante tardía; es decir, se evita el estímulo de la célula beta durante los períodos de ayuno.
©Esto produce menor incidencia de hipoglucemias nocturnas.
©Estos secretagogos de acción rápida, al igual que las SU, estarán indicados en la diabetes mellitus tipo 2 cuando no se cumplan los objetivos terapéuticos tras la dieta y ejercicio.

Repaglinida(Novonorm)
©Es un derivado del ácido carbamoilmetilbenzoico (familia de las meglitinidas).
©Mecanismo de acción: es muy parecido al de las SU, pero difiere en el punto específico de unión al receptor de las SU29. Su acción liberadora de insulina comienza dentro de los primeros 30 min de su administración y su efecto desaparece en aproximadamente 4 h. Por tanto, debe tomarse unos 15-30 min antes de la ingesta y es fundamental coordinar su administración con el horario de las comidas.
©Este ajuste reduce la probabilidad de hipoglucemia cuando las comidas no se ingieren o se retrasan, a diferencia de las SU.
Repaglinida: Metabolismo
©Se absorbe por v.o. Su acción comienza en 30 min. y dura 4 hs. Se metaboliza por el hígado y el 90% se excreta por la bilis en forma de metabolitos inactivos.
©No se ha descrito toxicidad hepática, pero puede elevar las transaminasas de forma transitoria. Por tanto, la dosis debería reducirse en los pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa.
©
©No está contraindicada en caso de insuficiencia renal leve o moderada, pero en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 20-40 ml/min) se recomienda reducir la posología. Una contraindicación reciente es el uso conjunto con gemfibrozil(posibilidad de hipoglicemias severas).

EL DIA DE LA RAZA

EL DIA DE LA RAZA
Recuerdo que en mis años de niñez el día 12 de octubre era feriado. Entonces, el día previo en la escuela era motivo de algún acto cultural donde los niños representábamos situaciones alusivas a la conquista de América. La mayoría queríamos ser Cristóbal Colón o algún otro conquistador español y no nos identificábamos para nada con los indígenas. Ser “indio” era algo hasta ofensivo. El mensaje que nos transmitieron nuestros maestros fue que los conquistadores eran los representantes de una cultura superior y que gracias a ellos se pudo acceder a mejores niveles de vida y se dejó la barbarie en que se desarrollaba una civilización autóctona considerada inferior. Además, gracias a la presencia de sacerdotes desde los primeros viajes, se pudo introducir en el continente el cristianismo. También nos dijeron que de la unión de los conquistadores con los indígenas (yo creo que más bien en la inmensa mayoría de los casos fue con las indígenas, ya que casi no hubieron mujeres europeas en los primeros años) surgió una nueva raza, la criolla. En fin, nos dijeron tantas y tantas mentiras que la extensión concedida a este artículo impide seguir detallando. Lo malo es que muchos de los niños de entonces no han sido capaces, luego de crecidos, de acceder a fuentes de información más veraces para analizar con criterio más objetivo la historia gestada desde el 12 de octubre en adelante con nuestros pueblos indígenas. Todos los humanos pertenecemos en realidad a una única raza, la de los homínidos. “ Homínidos somos todos los seres humanos actuales y todos los fósiles de nuestra propia línea evolutiva, desde que se produjo la separación con la línea del chimpancé, es decir, todas las especies que caminaron de forma erguida”. “El concepto actual que se tiene de raza es de un conjunto de organismos o población genéticamente diferenciados en el seno de una especie, con caracteres de tipo hereditario y no adquiridos por el medio. Lo que hace pensar que todos los seres humanos somos iguales genéticamente aunque nos diferenciemos en el fenotipo, características que están a la vista. Podemos tener más diferencias con una persona de nuestra “raza” que con una persona de diferente raza. Se sabe que la división de la humanidad es una falsa idea. Lo que nos distingue son las diferentes etnias que hemos adoptado a lo largo del tiempo.”. Para empezar, pues, no se constituyó una nueva raza. Siguiendo, muchas civilizaciones indígenas del continente tenían mejores organizaciones sociales que la propia Europa, y conocimientos sumamente interesantes y valiosos desconocidos por el resto del mundo. Baste señalar a los aztecas, incas y mayas. En cuanto a la lengua, la influencia del guaraní se hace ver aún hasta nuestros días en buena parte de Sudamérica. Por otra parte, como resultado de la “conquista”, se cometió uno de los mayores genocidios de que tiene memoria la historia universal. Pueblos enteros desaparecieron luego de ser sometidos a la esclavitud, despojados de sus tierras y tesoros. En la isla La Hispaniola, actual Haití y República Dominicana, no existe un solo indígena. Los conquistadores mataron a todos los rebeldes taínos y trajeron en su reemplazo a esclavos africanos, como nuevos objetivos de su crueldad y ambición ilimitada. Ni hablar de las enfermedades que la vieja Europa trajo a América con sus poco recomendables enviados: La sífilis, desconocida entonces en América, se difundió rápidamente y persiste hasta nuestros días, sólo por dar un ejemplo. Los antiguos pobladores del continente, sin embargo, tenían mejor conciencia ecológica. Tanta, que se alude con frecuencia actualmente al jefe sioux Seattle cuando respondiera en 1.885 al presidente norteamericano Franklin Pierce a su ofrecimiento de comprar sus tierras: “¿Cómo podéis comprar o vender el cielo, el calor de la tierra? Esta idea nos parece extraña. No somos dueños de la frescura del aire ni del centelleo del agua”. “Esto sí sabemos: la tierra no pertenece al hombre, sino que el hombre pertenece a la tierra. El hombre no ha tejido la red de la vida: es sólo una hebra en ella. Todo lo que haga a la red se hará a sí mismo. Lo que ocurra a la tierra ocurrirá a los hijos de la tierra”. Hay mucho más por decir sobre el tema. Pero al menos dejemos de mentir a nuestros niños y de festejar una fecha que marca el inicio de despojos, latrocinios e injusticias que tienen plena vigencia para nuestros pueblos indígenas. Es una cuestión de respeto.
24 de septiembre de 2006.
Dr. LUCIANO PEREIRA

Metformina e insuficiencia cardiaca

Durante muchos años la metformina ha sido considerada contraindicada en el tratamiento de los diabéticos tipo 2 con insuficiencia cardiaca. El temor al desarrollo de la acidosis láctica al parecer fue exagerado, a juzgar por las investigaciones actuales. Es importante la revisión de antiguos conceptos ya que prevalece en nuestros días la idea de tratar con metformina a los diabéticos tipo 2 obesos, que son la mayoría.
Metformin May Be Safer Than Sulfonylureas in Patients With Diabetes and Heart Failure
Sept. 30, 2005 — Metformin therapy is associated with less morbidity than sulfonylurea therapy in patients with diabetes and heart failure, according to the results of a study reported in the October issue of Diabetes Care.
"Metformin is considered contraindicated in patients with heart failure because of concerns over lactic acidosis, despite increasing evidence of potential benefit," write Dean T. Eurich, BSP, MSc, from the Institute of Health Economics in Edmonton, Alberta, Canada, and colleagues. "The near absence of any cases of lactic acidosis in large observational studies and the fact that metformin levels do not correlate with lactate levels in individuals who do develop lactic acidosis supports the viewpoint that metformin may be 'an innocent bystander' in sick patients rather than a causal agent."
The average age was 72 years; 57% were male, and average duration of follow-up was 2.5 ± 2.0 years. Compared with sulfonylurea therapy, metformin therapy was associated with fewer deaths (404 [52%] for sulfonylurea monotherapy vs 69 [33%] for metformin monotherapy; hazard ratio [HR], 0.70; 95% confidence interval [CI], 0.54 - 0.91; and 263 [31%] for combination therapy [HR, 0.61; 95% CI, 0.52 - 0.72]). There was also a decrease in deaths or hospitalizations: 658 (85%) for sulfonylurea monotherapy vs 160 (77%) for metformin monotherapy (HR, 0.83; 95% CI, 0.70 - 0.99) and 681 (80%) for combination therapy (HR, 0.86; 95% CI, 0.77 - 0.96). Time to first hospitalization was not significantly different between study groups.
"Metformin, alone or in combination, in subjects with heart failure and type 2 diabetes was associated with lower morbidity and mortality compared with sulfonylurea monotherapy," the authors write. "Importantly, we also found that metformin exposure was not associated with an increase in hospitalizations, supporting the premise that it appears to be safe in this vulnerable population."
Study limitations include observational design, lack of data on subjects' glycemic control, possible selection bias, and lack of clinical or laboratory information on functional status, severity of heart failure, left ventricular function, or renal failure.
The Canadian Diabetes Association; the Heart and Stroke Foundation of Canada; The Kidney Foundation of Canada; the Canadian Institute of Health Research (CIHR) Institute of Nutrition, Metabolism and Diabetes; and the CIHR Institute of Circulatory and Respiratory Health sponsored this study. The costs of publication of this article were defrayed in part by the payment of page charges, and the article must therefore be hereby marked "advertisement" solely to indicate this fact.
Diabetes Care. 2005;28:2345-2351http://www.medscape.com/